胰岛素百年：人类抗击糖尿病的传奇科学史
2021年，胰岛素迎来了它的百岁庆典。胰岛素的发现改变了全球数百万人的生活，挽救了几代人的生命，是人类医学史上伟大的成就。胰岛素除了对1型糖尿病具有治疗作用外，还在晶体学、分子生物学、激素前处理、自身免疫、生理学和遗传学等领域取得了巨大的进展，并为四次诺贝尔奖奠定了基础。本文回顾胰岛素发现的科学旅程，并表达了我们对科学前辈的敬意。
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1. 墓葬中的埃伯斯纸莎草书
考古学家在公元前1550年的古埃及的贵族墓葬群中发现了著名的埃伯斯纸莎草书。草书上记载着一种多饮多尿的疾病。《妙闻集》（Susruta samhita）和《阇罗迦本集》（Charaka-samhita）是印度最早的成体系古医书，记载了一种多尿病，其中明确记录患此病的人的小便会招来蚂蚁，推测可能有甜味。
埃伯斯纸莎草书。
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英国医生Thomas Willis是一位敏锐的观察者。当时医院治病时通常会让病人留尿观察，Willis将这些尿液样本存放在家中，随后注意到苍蝇特别喜欢某些样本，推测可能是因为它们的含糖量比较高。鉴于此，他提出根据尿液的甜度能够把某一形式的多尿症与慢性肾病的尿液分泌增多的疾病区分开来，并用拉丁语“mellitus”（甜如蜜的）来描述这一病症。今天的糖尿病（diabetes mellitus）一词就来源于此。后来，英国医生Matthew Dobson发表了论文《Experiments and Observations on the Urine in Diabetics (1776)》“，文章证明糖尿病病人尿甜是因为尿液中含有糖分。其后研究人员发现糖尿病人的血也是甜的，这是首次将糖尿病的多尿症和多渴症与血液和尿液中葡萄糖含量过高联系起来
1674年，Thomas Willis在著作中描述糖尿病。
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2. 朗格汉斯和胰岛细胞
1869年，德国医学院学生Paul Langerhans发现胰腺里有“岛状”的细胞团，之后这些细胞团被称之为朗格汉斯胰岛（islands of langerhans）。Langerhans于1847年出生于德国柏林，长大后进入当地有名的Graues Kloster进修，由于成绩优秀，以保送生的身份进入柏林耶拿大学。1869年2月，他发表了“在显微镜的帮助下关于胰的研究”，指出胰腺被许多透明细胞包围，并且富于神经控制，但是他并没有指出它们的功能。法国科学家G. E. Laguesse在1893年重新研究了胰腺组织学，并将这些细胞命名为“朗格汉斯细胞” 。
Paul-Wilhelm-Heinrich-Langerhans-1847-1888。
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3. 胰岛素的发现
胰腺控制碳水化合物代谢的第一个有效证据直到1889年才出现，当时德国科学家Oscar Minkowski和Baron Joseph Von Mering对罹患高血糖症和糖尿病的狗只进行了胰腺切除术。1909年，比利时科学家J. de Meyer创造了“胰岛素”（insulin）一词，用来描述胰腺内部分泌的胰岛素，这种胰岛素被认为具有调节血糖的功能。虽然那时这个功能仍处于推测阶段，但是世界各地的一些科学家已经在追求将这种神秘物质用来治疗糖尿病了。1921年的夏天，Frederick Banting还是一个没有明显正式研究经验的外科医生。在阅读了一篇关于胰腺的文章后，Banting向多伦多大学的生理学教授J. J. R. Macleod求助，并最终得到了他的支持和建议，开始了一个简单的项目。Banting建议对犬胰管进行手术结扎，以隔离该器官的内部分泌物。
测量狗只的血糖后发现，它们的血糖非常高，由此推测胰腺肯定和糖尿病有关系。Banting等人随后把摘下来的胰腺再放回去，看看糖尿病能不能缓解。由于整个胰腺放回去的手术难度太大了，他们只能把胰腺弄碎，把胰腺里的液体注射回狗只的体内。Macleod教授安排James Collip从胰腺匀浆里分离有效成份，结果发现纯化的一种胰腺提取物成功地降低了糖尿病狗只的血糖，他们管这个提取液叫胰岛素（Insulin）。随后，胰岛素被成功地用于调节1型糖尿病患者的血糖水平，并彻底改变了这些患者的治疗方法。Frederick Banting和John Macleod因在发现胰岛素方面的贡献而被授予诺贝尔生理学或医学奖。
Frederick Banting和John Macleod。
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4. 胰岛素晶体结构和氨基酸序列的测定
在发现胰岛素后不久，在其应用于临床医学的同时，对胰岛素分子的特性的研究也在稳步推进。1935年，一位名叫Dorothy Crowfoot Hodgkin OM的研究员拍摄了胰岛素晶体的第一张衍射图像。在她的整个职业生涯中，她断断续续地研究胰岛素分子，最终在1969年解决了晶体结构，并证明胰岛素是由三个异二聚体组成的六聚体。
Hodgkin在晶体学方面的开创性工作使她在1964年获得了诺贝尔化学奖，同时她还在与自身免疫性疾病风湿性关节炎作斗争。在20世纪50年代早期，Frederick Sanger确定了胰岛素的A链和B链的氨基酸序列。到1955年，他证明了连接A链和B链的两个二硫键和A链内二硫键的位置，1958年，他被授予诺贝尔化学奖。
胰岛素不仅是第一个被成功测序的蛋白质，也是第一个被描述为促激素的分子。1965年，芝加哥大学的Donald Steiner从一名患者身上取出了胰岛素瘤。在分析肿瘤提取物和随后的实验中，Steiner确定胰岛素原是较大的单链胰岛素前体，确定胰岛素原是C肽的来源，并表明胰岛素和C肽以等摩尔比从β细胞中分泌出来。这一发现以及随后的研究表明，胰岛素是由胰岛素分泌细胞在其内部对一个更大的激素原加工处理而产生的。1968年，印第安纳波利斯实验室的Ronald Chance发表了胰岛素原分子的猪序列。
弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）。
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5. 人工合成人类胰岛素的诞生
在1921年发现胰岛素后，临床开始普遍使用动物胰岛素来控制糖尿病，并挽救了许多患者的生命。然而，动物胰岛素存在局限性，包括对葡萄糖水平的不稳定影响和过敏反应，这两者都是由患者免疫系统产生胰岛素抗体而造成的。研究人员对动物来源的胰岛素的免疫原性的关注导致了对生产胰岛素的替代方法的探索。自1979年报告了第一代成功的全合成人胰岛素后，仅3年该产品就被FDA批准，为全世界数百万名需要胰岛素的患者提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。全合成人胰岛素的产生是糖尿病领域的一大进步，也是医学生物技术的一个重要突破，为FDA批准更多的治疗性重组蛋白（迄今已超过100种）铺平了道路。
在胰岛素的百年历史中，让人印象最深刻的是一些最伟大的科学和医学头脑在对抗糖尿病的斗争中所表现出的不懈的决心和不断钻研研究方法所付出的巨大努力。研究人员通过不断努力来为患者带来最新的治疗进展来做到这一点，从而继续传承着百年来的圣火，第一次点燃这圣火的是给那名糖尿病患者的胰岛素。
原文检索：
Sims, E.K., Carr, A.L.J., Oram, R.A. et al. 100 years of insulin: celebrating the past, present and future of diabetes therapy. Nat Med 27, 1154-1164 (2021).
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Roy C K, Ojha J K, Bajpai H S. A Review of the History of Prameha and Diabetes Mellitus [J]. Anc Sci Life, 12(3-4):394-398 (1993).
胡九龙/编译
