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用于药物开发的人类微生理系统

Sep 22, 2021 No Comments

用于药物开发的人类微生理系统-1

微流体系统可以连接多种类型的人体组织,并模拟人体生理学的各个方面,以改进对药物反应的评估。

 

微生理系统(Microphysiological systems, MPS),例如芯片上的微流体器官,已迅速发展成为极具潜力的,通过重现关键生物过程和疾病状态来重现人类生理机能的体外工具。然而,它们对药物开发的价值直到现在才被人们充分认识。

MPS将微系统工程与细胞生物学相结合,产生可以显示三维结构、多细胞相互作用、组织-组织界面、流体流动和器官水平机制线索的细胞培养模型。例如,它们可以模拟人肺的呼吸机制,通过灌注微血管系统来运输循环免疫细胞、寄生的活微生物群,以及与其它器官的互连。因此,它们被添加到检测工具箱中,以确定疾病的潜在治疗方法,包括 COVID-19。这些功能使人类多细胞类型系统能够比传统细胞培养更好地复制复杂的组织和器官功能。因此,MPS作为一种在患者接触药物之前预测疗效和潜在不良反应的工具,而获得了更广泛的关注。

MPS技术可以提供一种更好地理解和解决临床项目主要失败的方法:没有疗效或无法接受的副作用,这些副作用在早期临床前阶段在动物或更简单的细胞系统中无法预测到。MPS提供的主要优势是创建与生理更接近的人体器官样模型,这些模型可能会产生药物作用数据,与体内动物模型或传统细胞系统相比,这些数据能更好地预测人体对这些药物的反应。由于不同物种的生理学存在差异,来自动物的研究数据并不总是适用于人类,而传统的人类体外模型缺乏三维、组织-组织界面和机制线索,这会导致培养细胞的去分化,并因此降低了与人体的相关性。尽管当前的MPS主要是探索性的,但制药和生物技术行业仍希望利用该技术来提高人体对特定药物响应的可预测性,其长期目标是最终尽可能地取代动物模型。同时,学术团体和多家生物技术公司都在开发日益完善的MPS模型,以满足药物开发所需的需求和质量标准,例如可扩展性和稳健性。

到目前为止,采用MPS主要是用于临床前安全(药物毒理学和代谢),一些测试系统已经达到了制药行业内部决策的要求,通常用于在定义的使用环境中的应用,只需要有限的验证工作。MPS还被用于解决不同临床前动物模型之间以及动物与人类之间的差异。例如,大鼠、狗和人类肝脏器官芯片被证明可以重现以前在制药公司测试中观察到的物种特异性毒性,同时还提供了对潜在毒性机制的新见解。由于在临床前动物物种中观察到的效应有时不一定会发生在人体中,因此毒性信号可能会导致选择次优的候选药物分子以进行进一步开发,而放弃了最优的候选分子。因此,测试与人类相关的毒性的系统可以极大地帮助将最有希望的候选药物推向临床。

MPS还被用于模拟许多其它毒性,包括没有合适的动物模型可用或动物模型无法预测人类反应的情况。例如,人类芯片上的血管再现了导致治疗性单克隆抗体在人类临床试验中失败的血栓形成毒性,这种毒性在动物临床前测试期间从未被检测到。支持多种血细胞谱系分化和成熟的血管化人骨髓芯片也重现了临床相关暴露于化疗药物和电离辐射后的骨髓-红细胞毒性,以及药物诱导的骨髓抑制后的骨髓恢复。此外,通过将由骨组织组成的MPS模型暴露于临床相关浓度的钴和铬(髋关节植入物溶解析出物),科学家们成功鉴定了直接的细胞毒性作用,并成功验证了铬整合到松质骨中,并与小梁间基质结合,这与患者体内发生的情况一致。

通常,肿瘤学联合治疗的时间表和剂量的确定是通过临床试验中的反复试验来完成的。以骨髓为靶点的细胞毒性疗法仍然是主要的治疗方法,一般用这些药物与靶向治疗相结合。在给药前进行骨髓MPS测试,最终可以改善临床安排和给药方案,并可能通过定义个体治疗方案为个性化医疗提供帮助。

尽管MPS研究的早期重点是解决临床前安全测试不能很好地反映人体的真实毒副作用,但现在更新的模型旨在进行功效测试。例如,具有内皮细胞界面的人肺气道芯片被用于评估对抗炎化合物的反应,这些化合物抑制细胞因子诱导的中性粒细胞聚集;近期,这些芯片也被用于评估现有的和潜在的抗病毒疗法对SARS-CoV-2的疗效。骨髓芯片使用从患者身上分离的细胞,模拟罕见的遗传疾病(Shwachman-Diamond综合征),这些细胞再现了这种疾病的关键造血缺陷。这些研究证明了使用MPS开发个性化方法的潜在价值,这些方法利用患者细胞进行治疗优化并可能协助临床试验设计,这对于患有罕见疾病的患者特别有用,否则罕见病的临床前药物测试就很难系统性地展开。

人体内复杂的生理过程通常涉及多个器官,因此MPS研究人员已开始模拟多器官相互作用,以更好地研究疾病生物学或药物作用。例如,已建立多器官MPS来研究神经活性药物(如甲基苯丙胺)如何穿过血脑屏障并对大脑神经元产生影响。由连接的人类肝脏、肾脏和肠道器官芯片组成的首个药代动力学模型也已与计算模型结合使用,以定量预测人类药物的药代动力学和药效学。目前科学家们已成功基于单个供体的诱导多能干细胞分化出包括肠、肝、脑和肾的MPS模型,这意味着未来可能实现个性化的供体特异性、多器官研究和药物测试。如果与源自患者的干细胞或类器官方法相结合,此类模型可以在个体患者层面提供量身定制的精准医疗工具,支持个性化治疗的远大目标。然而,只有通过知情同意和伦理批准,才能获得这些细胞并用于研究和精准医疗,才能实现引入患者来源的细胞。

与常用的免疫缺陷或半人源化动物模型不同,人类MPS能够移植肿瘤和感染微生物病原体,尤其适用于人类特异性病毒。然而,由于缺乏对这种新兴技术的充分验证和经验,迄今为止,没有一种MPS检测方法被用作药物批准过程中监管文件的一部分。因此,一个重要的挑战是从研究级MPS检测跨越到经过验证的药物开发工具,从而产生满足监管审查要求的数据。药物开发越来越注重开发不会与任何动物模型中的靶标发生交叉反应的高度工程化的治疗分子,这意味着通常需要使用人类体外模型。由于供应短缺(例如,由于COVID-19疫苗测试)以及随之而来的伦理问题,使用非人类灵长类动物进行药物和疫苗测试也变得更加困难。因此,现在比以往任何时候都更需要体外替代人体细胞的临床前模型。

MPS还可以促进新疗法的快速开发,以应对紧迫的医疗需求[例如,针对大流行病毒的信使 RNA (mRNA) 疫苗或嵌合抗原受体 (CAR) T细胞癌症免疫疗法]。尽管这些疗法已使用传统方法获得批准,但此类创新药物模式通常需要进行批准后的后续研究,以扩大安全性和有效性数据库。

MPS模型可能具有重要价值,例如,以头对头的方式将个性化的“芯片上的患者”数据与来自批准后研究的匹配数据连接起来,从而实现“预测-反向翻译”循环,其中真实世界数据有助于建立可用于预测的模型。如果组织者(包括,例如,罕见病患者组织)或参与此类疗法的临床研究组织与MPS检测的开发人员联系,以确保以个性化的方式模拟疾病特征,那么这种工具会变得更加强大。通过将相关监管机构的建议纳入MPS设计,将进一步加强这种方法的成功。例如,可以使用美国食品和药物管理局药物开发工具(US Food and Drug Administration Drug Development Tool)认证流程,就像创新科技方法(Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs,ISTAND,该项目旨在支持开发新的、未来可能被监管机构接受的药物开发方法)试点计划中验证生物标志物一样。结合先进的数据分析、计算机建模和模拟,一次针对一个特定的使用环境(例如,特定的疾病和治疗方式)以迭代方式探索这种方法,最终可以为监管机构提供可接受的、比原先动物模型预测更准确的数据集。一旦针对一种适应症成功证明了MPS的概念证明,其他适应症也会效仿。

 

 

原文检索
Adrian Roth & Mps-Ws Berlin. (2021) Human microphysiological systems for drug development. Science, 6561: 1304-1306. 
张洁/编译

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