Aducanumab获批或影响其他疾病的药物开发
帕金森病患者经常接受各种治疗以改善运动功能。
Aducanumab的快速发展让研究人员对治疗亨廷顿舞蹈症和帕金森氏症等神经退行性疾病药物的未来既担心又充满希望。
美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）最近对阿尔茨海默氏症药物 aducanumab 的有争议的批准提出了一种可能性，即该机构现在可能更愿意对一系列神经退行性疾病药物进行加速审批——这些疾病迄今为止是药企难以跨越的天堑。但是一个独立的顾问小组强烈质疑这种新药的有效性。关于aducanumab 这种加速批准路径是否真的能给肌萎缩侧索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷顿病和帕金森病等疾病带来有效的治疗，学界内部存在很大的分歧。
由于难以找到成功的脑部疾病治疗方法，包括位于加利福尼亚州千橡市的安进和总部位于纽约市的辉瑞在内的药物开发商近年来关闭了神经科学项目。因此，印第安纳州锡恩斯维尔的药物开发顾问 Eric Siemers 认为，aducanumab的批准可能会带来新的投资和创新。
根据他与投资者和客户的对话，他认为趋势已经转变。现在人们对神经退行性疾病的研究越来越感兴趣。Siemers也是弗吉尼亚州夏洛茨维尔阿尔茨海默病公司Acumen Pharmaceuticals 的首席医疗官。在 aducanumab 获批几天后，Acumen 提交了首次公开募股的文件。
代表那些几乎没有或完全没有治疗选择的绝望患者的倡导团体也受到鼓励。ALS 协会首席任务官 Neil Thakur 指出，如果 FDA 能够找到一种灵活治疗阿尔茨海默氏症的方法，也许他们可以找到一种灵活治疗 ALS 的方法。
但许多研究人员担心，这一监管先例将虚假的希望置于坚实的临床科学之上，并在此过程中伤害患者。加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）创新基因组学研究所（Innovative Genomics Institute）科学主任、加州布里斯班 Sangamo Therapeutics 的前药物开发者 Fyodor Urnov 表示，考虑这种疗法的人要冷静一下。我们需要的不是有多种处方药，而是多种有效的处方药。
备受争议的Aducanumab
Aducanumab由位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司 Biogen 开发，走的是特殊的批准途径。2019 年 3 月，在中期分析表明该候选药物不太可能改善轻度阿尔茨海默病患者的认知能力后，Biogen公司停止了该候选药物的两项 3期试验。但是当Biogen重新评估数据并发现其中一项试验中的一部分人可能受益时，它逆转了方向；该公司于 2020 年提交了 aducanumab 以供批准。
FDA 最终决定无视其咨询委员会的建议并批准该药物。FDA声称，批准是基于 aducanumab 降低大脑中淀粉样斑块水平的能力——一些科学家认为蛋白质团块会导致阿尔茨海默氏症。
FDA 选择给aducanumab“加速批准”，而不是标准批准。标准批准通常用于在大型3期试验中证明对人们有益的药物，而“加速批准”适用于“很有可能”但不确定有效的治疗方法。
这种加速批准之前被FDA用于癌症领域，基于小型2期试验的结果，允许某些药物用于少数晚期疾病患者。通过 aducanumab，FDA已经表明它愿意将这种范式推广到更广泛的患者群体中。该决定招致批评的一个原因是，淀粉样蛋白斑块水平的降低是一种未经验证，且有争议的药物活性标志物。
在其他阿尔茨海默氏症候选药物的大型试验中，降低淀粉样蛋白并未带来认知益处，这使其成为研究人员的症结所在。
Biogen现在可以将其每年 56,000 美元的药物出售给美国 600 万名处于所有疾病阶段的阿尔茨海默氏症患者。作为加速批准的条件，该公司必须在 2030 年之前报告“上市后”试验的结果，以证明该药物的认知益处。
FDA上周发布的内部备忘录为该决定提供了一些启示。临床审查员认为，aducanumab 可能提供认知益处，而统计审查员表示数据不支持获批。
《自然》（Nature）采访FDA发言人，要求其详细说明这种加速审批对帕金森病、亨廷顿病和 ALS 的影响。对此，FDA 发言人表示，FDA 随时准备与研究界和药物开发商合作，研究更多阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的疗法。
FDA 高级官员 Patrizia Cavazzoni 对aducanumab 的更广泛影响表示赞同。她指出，加速批准途径一直是肿瘤学中非常有用的工具。Patrizia Cavazzoni在新闻发布会上表示，他们相信它可以作为一个模型，希望可以在神经退行性疾病中采用这种方法来推动药物开发。
一线希望？
一种可以从 aducanumab 批准中受益的神经退行性疾病是帕金森病，估计在美国影响了 100 万人。尽管批准的药物有助于缓解这种疾病的症状，但这些药物都不能减缓其进展。对于德克萨斯州休斯顿贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的神经学家 Joseph Jankovic 来说，更灵活的药物开发方法可以加快进展。
Jankovic指出，批准aducanumab上市“是 FDA 做过的最糟糕的决定之一”，他不相信该药物的益处大于其风险。但他认为，加速批准确实对提供更好疗效的药物有价值。他希望FDA在审查其他疾病的药物时，也能抱有这种软化的态度。
他着眼于清除α-突触核蛋白的候选药物。α-突触核蛋白是一种在帕金森氏症患者大脑中积聚的蛋白质。
据Jankovic 解释，最近对一种名为 prasinezumab 的α-突触核蛋白靶向抗体进行的2期试验虽然未能全面减轻帕金森病的症状，但它延迟了人们颤抖、僵硬和运动缓慢的恶化。总部位于瑞士巴塞尔的药物开发合作伙伴罗氏和都柏林的 Prothena 已启动了一项更大的2期试验，以研究候选药物的运动功能益处。
结果预计在 2023 年，届时该计划可以测试 FDA 对神经退行性疾病的决心。该抗体试验的研究员兼 Prothena 的顾问 Jankovic 认为，如果2期研究是积极的，FDA 应该认真考虑这种药物的批准问题。
监管标准
亨廷顿氏病——一种遗传性神经退行性疾病，导致美国 30000 人不自主地抽搐和痴呆——是另一种值得关注的疾病。患有这种疾病的人携带一种称为亨廷顿 （huntingtin，HTT）的蛋白质的突变、有毒形式，因此研究人员开发了候选药物来降低其水平。
其中进展最快的是由罗氏（Roche）公司和Ionis Pharmaceuticals公司开发的tominersen，它将脑脊液中的突变 HTT 降低了44%。Tominersen于2018 年进入3期试验。今年 3 月，罗氏在患者接受治疗后病情恶化后提前停止了该试验。
然而，降低 HTT 的一些药物还在测试中。针对其他形式的 HTT 的候选药物可能仍会减缓疾病的发展。如果罗氏对tominersen 数据的持续分析发现任何积极的趋势，该公司将不得不决定如何继续——以及 aducanumab 是否提供了一个可以复制的模型。
但是对于 Urnov 来说，tominersen 的失败是一个典型的例子，说明为什么 FDA 不应该批准使用淀粉样斑块或 HTT 等监管目标的药物。
Urnov认为，这将损害安全、有效、获批的神经退行性疾病药物的前景，这不是药物监管应该采取的方式。我们没人接受这种做法。
原文检索：
Bianca Nogrady. (2021) How a child’s heart health could be decided before birth. Nature, 594: S4-S5.
张洁/编译
