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疫苗与严重凝血功能障碍的关系得到证实

Apr 20, 2021 No Comments

 

疫苗与严重凝血功能障碍的关系得到证实

在北爱尔兰贝尔法斯特,人们排队接种阿斯利康(AstraZeneca)公司的COVID-19疫苗。

 

强生(Johnson & Johnson, J&J)公司的疫苗接种者身上出现了与AstraZeneca公司的疫苗接种者同样的罕见症状。

一种罕见但非常严重的副作用,在过去的一个月中使欧洲的COVID-19疫苗接种计划复杂化,目前也给美国的免疫接种工作带来了困难。研究人员认为,这个以危险的血液凝块和低血小板计数为特征的问题可能是由AstraZeneca公司和J&J公司生产的疫苗引起的。这两家公司生产的疫苗都含有改良的腺病毒。研究者已经确定了一种错误的免疫反应可能是原因所在,但仍不明白它是如何产生的。

到目前为止,在欧洲3400万接受了第一剂AstraZeneca公司的疫苗(最近命名为Vaxzevria)的人群中,出现了222个疑似综合症病例,已有30多人死亡。欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)4月7日承认该综合症与疫苗之间存在“可能的因果关系”,一些国家已经限制给患有严重COVID-19的高风险老年群体接种Vaxzevria疫苗。

4月13日,美国当局表示,在出现6例类似病例(包括1例死亡)后,他们将暂停使用J&J疫苗,目前已有680万人接种了该疫苗。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的Peter Marks表示,此举是出于“高度谨慎”的态度,部分原因是与欧洲观察到的相似症状。作为回应,J&J公司表示,他将积极推迟疫苗在欧洲的推广(该疫苗最近在欧洲获得了使用授权)。

截止《科学》(《Science》)杂志发稿时为止,FDA和疾病预防与控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)的联合委员会预计于4月14日召开会议,评估这些病例,并就进一步使用J&J疫苗提出建议。(FDA尚未授权使用AstraZeneca疫苗。)杜克大学(Duke University)医学院的血液学家Gowthami Arepally(AstraZeneca的外部顾问)表示,大西洋两岸的类似问题确实增加了对疫苗相关并发症的担忧。
 
到目前为止,接受俄罗斯的Sputnik V疫苗或中国的CanSino Biologics疫苗的人群还没有类似的病例报告,这些疫苗也都是基于一种腺病毒。但贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的病毒学家和疫苗专家Peter Hotez表示,关于这些疫苗的数据一直有限,目前还不清楚使用这些疫苗的地区的监管机构是否会注意到或报告这些安全信号。(Hotez参与了一种基于蛋白质的COVID-19疫苗的研发。)

研究人员强调,这些问题绝不意味着这两种疫苗(AstraZeneca疫苗和J&J疫苗)的终结。在绝大多数情况下,这两种疫苗的益处大于风险,价廉和易于储存的疫苗仍然是为中低收入国家大量人口接种疫苗的最佳希望。

4月9日,在《新英格兰医学杂志》(《The New England Journal of Medicine》)上,一个研究小组发表了对德国和奥地利11名Vaxzevria接种者的观察结果,另一个研究小组发表了挪威5名患者的数据。双方都发现,症状类似于药物肝素(heparin)引起的一种罕见反应,被称为肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)。免疫系统对肝素和一种称为血小板因子4(platelet factor 4, PF4)的蛋白质的复合物产生抗体,引发血小板在全身形成危险的血凝块。研究人员发现,患病的疫苗接种者也有PF4的抗体。他们提议将该综合征命名为“疫苗诱导的免疫血栓性血小板减少症。”

其中一个由格雷夫瓦尔大学(University of Greifswald)的凝血专家Andreas Greinacher带领的小组,也推测出了一种机制。Vaxzevria、J&J疫苗和类似的疫苗由一种腺病毒组成,该病毒经设计可以感染细胞,并促使细胞产生大流行冠状病毒的刺突蛋白。Greinacher表示,在Vaxvrezia的每剂500亿个病毒颗粒中,有些可能会破裂并释放其DNA。正如肝素一样,DNA带有负电荷,这可能导致它与PF4结合(PF4带有正电荷)。复合物可能随后触发抗体的生产,特别是当免疫系统因为疫苗而处于高度警戒状态时。

又或者,抗体可能已经存在于患者体内,而疫苗可能只是促进它们结合。Arepally表示,许多健康的人都拥有靶向PF4的抗体,但它们被称为外周耐受(peripheral tolerance)的免疫机制所控制。她补充道,当人们接种疫苗时,有时外周耐受的免疫机制会被扰乱。当发生这种情况时,是否会引发一些个体易感的自身免疫综合症,比如HIT?

早期几个关于病因的假设仍无法得到证实。曾经感染COVID-19并不是问题,挪威的5名患者都没有被感染。其他人认为,针对病毒刺突蛋白的抗体(许多疫苗试图引起的)也能识别PF4,这可能给许多COVID-19疫苗带来麻烦。但到目前为止,还没有证据表明由辉瑞生物技术公司(Pfizer-BioNtech)和Moderna公司合作生产的基于信使RNA(messenger RNA, mRNA)的疫苗(在美国和欧洲都有数千万人接种了这种疫苗)会导致类似的异常。

对于Vaxzevria疫苗,Greinacher以及他的合作者、法兰克福大学(Frankfurt University)的分子生物学家Rolf Marschalek呼吁测试一个简单的解决方案:将剂量减半。研究人员表示,AstraZeneca在英国的3期试验中,有一小部分人意外地接受了较低的剂量,总体上副作用较少,也许剂量的降低也不太容易引发促进PF4抗体这种类型的强烈炎症。而出乎意料的是,这些人的保护效果稍好,这可能是因为高水平的炎症实际上可以阻止抗体的形成。Greinacher表示,部分问题可能只是他们过量注射了疫苗。

Cox提醒,这还有待观察。但如果预测被证明是正确的,看似可怕的打击对于世界上最重要的抗击流行病的武器来说可能是一个变相的好消息。供应的疫苗可以保护两倍的人,而且副作用更少。

 


原文检索:
Kai Kupferschmidt & Gretchen Vogel. (2021) Vaccine link to serious clotting disorder firms up. Science, 372 (6539): 220-221.
郭庭玥/编译

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