抗衰老药物或能增强老年群体对新冠疫苗的响应
像西班牙疗养院里的老年人，更容易受到感染，且对疫苗的反应较差。
COVID-19对老年人构成了最大的威胁，但疫苗通常对老年人效果不佳。科学家希望，增强免疫系统活力的药物或许能帮助提升疫苗对老年人的保护效果。
虽然葡萄酒是越放越香醇，但人体却随着年龄的增长而变差。具体表现包括：听力下降、皮肤松弛、关节松动，甚至人体的免疫系统也失去了部分活力。
这种现象被称为免疫衰老，或许这可以解释为什么老年人是COVID-19的高危群体。雪上加霜的是：尽管疫苗会激发免疫系统对病原物的抵抗力，但通常在老年人中表现不佳。这意味着，遏制新冠疫情大流行的最佳策略——疫苗——可能恰恰在最需要的人群中失败了。
数十年来，科学家深知，免疫系统老化会使人体易于感染，并削弱其对疫苗的反应。今年6月，FDA宣布，COVID-19疫苗在至少一半的被接种者中有保护效果才算是有效，但对老年人的保护可能远没有达到这一标准。西雅图华盛顿大学（University of Washington）的老年学家Matt Kaeberlein指出，没有一种疫苗对老年人和年轻人效力相同。这是不容置疑的。
人体免疫系统非常复杂，衰老几乎影响到每个组成部分。某些类型的免疫细胞枯竭：例如，在老年人体内，对新入侵病原起响应的初始T细胞数目更少，同时，产生抗体，可摧毁病原物的B细胞也更少。老年人也往往会经历慢性低度炎症，这种现象被称为炎性衰老（图“免疫力不足”）。尽管某些炎症是健康的免疫反应的关键部分，但这种过度激活的、慢性的炎性状态削弱了免疫系统对入侵病原体的响应能力。Kaeberlein表示，这种整体性的慢性炎症状态是导致大部分免疫功能障碍的原因。后果是对感染的反应较差，对疫苗的反应迟钝，毕竟疫苗的作用是在没有真正造成疾病的情况下，让免疫系统产生对病原物的免疫能力。
研究人员提醒，目前大约有50种COVID-19候选疫苗正在进行人体测试，尚不清楚它们在老年人中的表现如何。在马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司对40名56岁及以上的人群进行的第一阶段研究中，接种mRNA-1273后年老受试者体内的抗体水平与年轻受试者组相似。在9月9日的新闻稿中，中国生物技术公司Sinovac宣称，在一项1/2期研究中对CoronaVac候选药物的试验中，同年轻受试者一样，421名年龄在60至89岁之间的受试者同样对候选疫苗产生了响应。但是，国际制药公司Pfizer和BioNTech在德国城市美因茨进行的1期研究表明，他们的疫苗BNT162b2在老年人体内引起的免疫应答的强度仅为年轻人的一半。接种疫苗后，这些老年人体内的抗体水平高于感染过COVID的同龄人，但尚不明确的是，这一抗体水平是否足以形成对新冠病毒的抵抗力。
大多数COVID-19疫苗试验至少纳入一些老年人。但是，最近对18项此类试验的分析发现，这些临床试验排除掉老年人的风险很高。超过一半的疫苗试验有年龄限制，许多项目存在通过限制其它因素（包括潜在病情）来排除年龄较大的参与者的风险。
如果COVID-19疫苗在老年人中的表现不佳，研究人员也许能够找到方法来调整注射剂本身以引起更强的反应。例如，某些流感疫苗中含有增强免疫力的成分或更高剂量的病毒抗原。一些科学家认为，还有更好的选择。他们正在开发和测试药物，这些药物可以改善老年人对疫苗的反应，也可能首先帮助他们更有效地对抗病毒。相比于直接提升对病毒的免疫能力，他们选择逆转衰老，系统性地提升老年人的免疫能力。
永远年轻
许多研究人员在探索逆转衰老的方法的过程中日渐老去。然而，在过去的十年中，他们在确定可能有效的特定分子靶标方面取得了重大进展。
一类有希望的抗衰老药物作用于细胞生长相关的途径。这些药物抑制一种名为mTOR的蛋白质。在实验室中，抑制mTOR可延长从果蝇到小鼠的动物寿命。总部位于马萨诸塞州波士顿、旨在开发抗衰老疗法的生物技术公司resTORbio的联合创始人兼首席医学官Joan Mannick指出，mTOR可能是导致我们衰老以及器官系统开始功能退化的多种生物学机制之一。
2018年，Mannick在马萨诸塞州剑桥的诺华研究所（Novartis Research Institutes）的团队发表了一项研究。在该研究中，研究者试图抑制老年人的mTOR，看看这是否可以改善免疫功能，并降低感染率。264名参与者接受了低剂量mTOR抑制剂或安慰剂，治疗持续6周。在研究后的一年中，接受药物治疗的人感染较少，并且对流感疫苗的反应有所改善。根据当时在mTOR抑制方面的研究成果，Mannick当时在resTORbio进行了3期临床试验，以观察一种类似的mTOR抑制剂RTB101是否可以预防老年人的呼吸道疾病。
该试验未能显示出预期的效果，可能是因为感染是通过症状的自我报告来监测的，而不是像先前的试验那样需要实验室检查以确认感染。未参与该试验的英国谢菲尔德大学(University of Sheffield)健康寿命研究所(Healthy Lifespan Institute)联合主任Ilaria Bellantuono提醒，自我报告产生了“更多噪音”，“可能需要更大的受试群体才能看到差异。”
尽管如此，来自该试验和较早试验的数据表明，接受mTOR抑制剂治疗的受试者发生冠状病毒的严重感染较少，并且比安慰剂组的恢复速度更快。该试验在新冠疫情开始之前就已经完成，但它们表明RTB101可以减轻感染的严重程度。resTORbio现在正在对550位65岁以上的养老院居民进行测试。
RTB101是已经批准的mTOR抑制剂——免疫抑制药物雷帕霉素——的类似药。至少有另外4个小组正在少数感染个体中测试雷帕霉素，作为可能的COVID-19疗法；一个小组专门在60岁以上的老人中测试该药物的效果。
2型糖尿病药物二甲双胍可间接抑制mTOR的活性。一些研究表明，服用二甲双胍的人如果感染COVID-19，住院或死亡的可能性较小。在中国进行的一项小型回顾性研究发现，服用二甲双胍的COVID-19住院患者的死亡率为2.9％，而未服用二甲双胍的患者的死亡率为12.3％。明尼苏达大学（University of Minnesota）的研究人员分析了COVID-19住院患者的数据，这些患者的平均年龄为75岁，其中一些人之前因肥胖或糖尿病有服用过二甲双胍，他们发现服用二甲双胍的妇女的死亡率显著降低，而男子则没有。
领导明尼苏达大学研究的肥胖症研究者Carolyn Bramante指出，糖尿病和肥胖症等疾病会导致某些与老年人相同的免疫缺陷。她的团队计划开展一项针对1500名30岁以上人群的试验，以确定二甲双胍是否可以帮助预防SARS-CoV-2感染或防止已经感染者发生严重症状。
同时，在斯托尔斯的康涅狄格大学（University of Connecticut）研究衰老的Jenna Bartley正在一项老年人的小型试验中，评估二甲双胍是否可以增强对流感疫苗的反应。根据她在小鼠中的工作，该想法是二甲双胍可以改善免疫系统T细胞的能量代谢，使其更好地检测新的威胁。Bartley已完成数据收集，但是由于COVID-19疫情她的实验室被关闭了，因此她可能需要再过一段时间，才能得到结果。
如果二甲双胍对COVID-19起作用，研究人员仍必须弄清楚原因。Kaeberlein指出，没人知道二甲双胍的工作原理，因为它的分子靶标太多了。二甲双胍最开始被用作抗流感药物，后来又被发现有助于抑制炎症。除了机制不明外，二甲双胍的优点非常突出，已经使用了数十年，而且通常是安全的。儿童和孕妇也可以服用。Bramante则提醒，二甲双胍是一种可以以预防性地给予12个月而无需进行任何后续治疗的药物，而且每月花费不到4美元。
多目标
mTOR是经典的抗衰老目标，但远不是唯一的抗衰老目标。James Kirkland指出，实际上，许多抗衰老途径似乎是相关的。James Kirkland是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所（Mayo Clinic）研究细胞衰老和疾病的学者。他认为，也就是说，如果你针对一个目标，那么往往会影响其余所有目标。衰老带来的许多免疫变化会导致相同的结果：发炎。因此研究人员正在研究可以缓解这种症状的药物。
伦敦大学学院（University College London）的免疫学家Arne Akbar表明，抗炎药losmapimod（正在开发用于治疗肌营养不良症的疗法）可能有助于增强免疫力。在2018年的一项研究中，研究人员向老年人的皮肤中注射了水痘病毒。尽管这些人已经接触过水痘，但他们的免疫反应很差，受到过度发炎的困扰。当研究小组给受试者注射losmapimod后，受试者的炎症反应降低了约70％，并且免疫反应显著改善。
6月，目前正在开发losmapimod的公司——位于马萨诸塞州剑桥的Fulcrum Therapeutics——开展了一项由400人组成的3期研究，以调查该药物是否可以预防因COVID-19住院的老年人的死亡和呼吸衰竭。
另一类药物名为senolytics，有助于清除已经停止分裂，但未死亡的细胞。这些衰老的细胞通常会被免疫系统清除，但随着年龄的增长，它们开始在体内积累，加剧炎症。8月，Kirkland和梅奥诊所的一个团队发起了一项70人的试验，测试在草莓中发现并作为保健品出售的一种名为非瑟酮（fisetin，也叫漆黄素,存在于草莓和其它蔬菜水果中,是一种天然的类黄酮物质,研究发现它能够刺激信号通路,从而提高长期记忆力）的抗衰老药物是否可以抑制60岁以上成年人中COVID-19的进展。他们还计划测试非瑟酮是否可以预防养老院居民中的COVID-19感染。
未参与非瑟酮研究的加州诺瓦托市巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）主席兼首席执行官Eric Verdin指出，衰老确实是老化的关键因素。但是，目前尚无任何抗衰老药物被批准用于临床治疗。这是一个尚待研究的领域。
Kaeberlein表示，大多数公司可能会先将抗衰老药物作为疗法，而不是把它们作为预防剂。对病人进行治疗更容易获得批准。他认为mTOR抑制剂具有最大的前景。Kaeberlein指出，如果他有能力回到新冠疫情刚开始的时候并做一个尝试，他会选择mTOR抑制剂——特别是雷帕霉素。根据他的计算，如果雷帕霉素在人中的作用与在小鼠中的作用相同，则可以使COVID-19的死亡率降低90％。
Kirkland指出，可以在给老年人接种疫苗之前先对其使用一种抗衰老药物。在给大家接种疫苗的时候，我们必须找出针对基本老龄化机制的方法，但前提是方法安全又有效。
添加成分
如果调节免疫系统的挑战太大，那么增强疫苗本身的效力或许是不错的选择。对于流感，有两种专门针对65岁以上人群的疫苗，可以帮助老化的免疫系统做出反应。一种是Fluzone高剂量，其病毒含量是标准流感病毒抗原量的四倍；另一种是Fluad，它依赖一种称为佐剂的免疫增强分子。
马萨诸塞州波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的疫苗专家Ofer Levy领导的一个小组正在研究一种专门针对老年人的COVID-19疫苗，它使用一种体外筛选系统来确定最佳佐剂。他指出，疫苗通常被开发为一种通用的疫苗。Levy表示，但是年龄、性别，甚至季节等许多功能都会影响疫苗反应。他们找到的佐剂和疫苗的最佳组合将在小鼠中，然后在人类中进行测试。
但是，俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）的免疫学家Claire Chougnet表示，总的来说，开发药物来改善免疫功能似乎比专门为老年人研制疫苗要聪明得多。他正在研究衰老小鼠的炎症。疫苗开发既昂贵又费时。对于正在出现的疫情，你想快速做出反应。如果必须同时接种两种疫苗，事情就变得更加复杂。另外，每个疫苗都只针对一种或者几种特定的病原体，但是任何疫苗都可以使用增强免疫力的药物。增强免疫力可能适用于流感，可能适用于COVID-19，对COVID-25（指未来可能发生的新疫情）可能也有用。该方法‘极其通用’。
Verdin赞同，应优先考虑老年人的免疫。他认为，所有这些的最终结果将重新引起人们对了解老年人免疫反应缺陷的兴趣。老年人的免疫力低下，不仅影响其对冠状病毒的抵抗力，而且影响他们对许多其它疾病的抵抗力，包括其它病毒感染，甚至癌症。Verdin指出， COVID-19让大家注意到了老年人的免疫缺陷，这在过去常常被忽视。
原文检索：
Cassandra Willyard. (2020) How anti-ageing drugs could boost COVID vaccines in older people. Nature, 586: 352-354.
张洁/编译
