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精神疾病的根源

May 18, 2020 No Comments

研究者开始揭示可能连接不同精神疾病所共有的生物学基础。

2018年,精神病学家Oleguer Plana-Ripoll苦思冥想着一个令人困惑的关于精神疾病的事实。他了解许多人同时患有例如焦虑和抑郁,或精神分裂症和躁郁症等多种疾病,他想知道不止一种疾病诊断的普遍性,因此他找到一个大约包含590万名丹麦公民详细医疗信息的数据库。

他的发现使其大吃一惊,不管相互之间症状有多不同,每种单一精神疾病都会使患者容易罹患其它精神疾病。丹麦奥尔胡斯大学(Aarhus University)的Plana-Ripoll指出,他们知道合并症(comorbidity,由一种疾病的发展所引起的另一种疾病或症状。例如麻疹引起肺炎,肺炎就是合并症)很重要,但他们没想到会找到所有疾病配对之间的关联。

该研究解决了困扰研究人员一个多世纪的一个基本问题:精神疾病的根源是什么?

为了找到答案,科学家在过去十年间通过对基因、大脑活动和神经解剖学的研究积累了大量数据。他们发现的证据表明,许多相同的基因是精神分裂症和自闭症等看似截然不同的疾病的发病基础,并且大脑决策系统的变化可能涉及多种疾病。

研究人员也彻底重新思考大脑如何出错的理论。以往认为的精神疾病,如“焦虑”或“精神病”可以被分为不同的或不连续的类别的这种观点已经在很大程度上被推翻了。相反,就像Plana-Ripoll的研究明确证明的那样:疾病之间会相互影响,而且没有严格的分界线。

目前,研究者正试图理解这种精神机能障碍谱的生物学基础。

他们提出了一些假说。可能存在精神疾病的不同维度,根据某个人在每个维度的情况,他们可能相比其他人对某些疾病更易感。另一种更激进的观点是,有一种单一的因素使人们普遍易患精神疾病:究竟易患某种疾病是由哪种其它因素决定的。这两种观点都备受重视,但是多维度的假说更广泛地被研究者所接受。

虽然细节还很模糊,但大多数精神病学家都认为有一点是明确的:把精神疾病归类为整齐的框架的旧系统是行不通的。他们也希望从长远来看,用以生物学为基础的框架来取代此框架,将带来新的药物和治疗方法。研究人员致力于揭示例如精神机能障碍的关键基因、大脑区域和涉及神经病理的精神过程,并以治疗为目标。虽然可能需要一段时间才能实现,但麻省理工大学(MIT)和位于哈佛大学剑桥分校(Harvard in Cambridge, Massachusetts)的Steven Hyman表示,如果这一领域真的奏效,他将长期持乐观态度。

 

混乱的疾病

最直接的挑战是如何诊断患者。自20世纪50年代以来,精神科医生一直在使用一本名为《精神障碍诊断和统计指南》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)的详细手册,至今已是第五版。它列出了所有公认的疾病,从自闭症和强迫症到抑郁症、焦虑症和精神分裂症。每一种诊断都是由症状定义的,其固有的假设是每一种疾病都是不同的,并且其产生的原因也不同。

然而,甚至早在2013年第五版DSMDSM-5)出版之前,许多研究人员曾指出这种方法有是有缺陷的。帮助起草DSM-5的Hyman认为,任何临床医生都可以告诉你,患者没有读过DSM,并且也不符合DSM的标准。

很少有患者符合每一套的标准,相反,人们往往会有不同疾病的混合症状。即使有些人已经被明确诊断为抑郁症,他们经常也有如焦虑等其它疾病的症状。来自费城宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经精神病学家Ted Satterthwaite表示,如果你已患一种精神疾病,那么你很有可能同时患有其它疾病。

这意味着临床医生对精神障碍的划分方式是错误的,精神病学家试图通过将精神障碍细分成亚型来解决这个问题。Satterth-waite指出,如果观察DSM随着时间推移的演变方式,就会发现这本书变得越来越厚。但问题依然存在,这些亚型仍然不能很好地反映出许多患者的症候群。

因此,世界上最大的精神健康科学基金—美国国立精神卫生研究署(US National Institute of Mental Health)改变了其资助研究的方式。从2011年开始,美国国立精神卫生研究署在一项名为“研究领域标准”(Research Domain Criteria)的项目中开始要求对疾病的生物学基础进行更多的研究,而并非患者的症状。此后,对精神机能障碍的生物学基础研究迅速增长,研究的重点是基因组学和神经解剖学等领域。但如果研究者希望揭开精神机能障碍神秘的面纱,那么他们还有很长的路要走,关键的发现就是精神机能障碍真的很复杂。

 

有争议的集群

越来越多的临床证据表明症状跨越疾病,换句话说人们经常有不止一种疾病。因此,尽管个别症状,如情绪改变或推理障碍等可以明确诊断,但将患者认定为例如“躁郁症”这样的整体诊断是有难度的。

即使看似独立的疾病也是有联系的。2008年,来自伦敦国王大学(King’s College London Institute of Psychiatry)精神病学研究所的遗传学家Angelica Ronald等人发现自闭症和注意力缺陷多动症有重叠之处。Ronald指出,在当时是不允许同时诊断出两种疾病的。这是早期版本的DSM中的一条规则。但Ronald及其团队发现,自闭症和多动症的特征具有强烈的相关性,并且部分是受基因控制的。

此外,似乎还存在着跨越疾病边界的集群。2018年的一项研究考察了已诊断为重度抑郁症、恐慌症或创伤后应激障碍的患者,研究人员根据志愿者的症状、认知表现和大脑活动对他们进行了评估后发现,参与者以“紧张”和“忧郁”等不同的情绪为特征可分为六组,这六组的人跨越了三个诊断类别,仿佛这些诊断类别并不存在。

现在很多人都认为诊断类别是错误的。但问题是,以生物学为指导的精神病的诊断和治疗究竟应该是怎样的?

 

多维度

一个著名的模型表明,每个人都有一些不同的神经心理学特征或“维度”,每一种特征都可决定我们对特定疾病类型的易感性。例如,有些人可能易感焦虑等情绪障碍,但却不易发生精神分裂症等思想障碍。

这与心理学家对人格的思考方式类似,在一个模型中,自觉性和神经质等五种人格特质可描述大多数人类性格的变异。

一些精神病学家已经在尝试着在脑海中多维度地重新思考他们所属的领域。在2010年初,有人推动将DSM-5中的疾病类别删除,转而采用“维度”这种基于个体症状的方法。然而,这一尝试以失败告终,部分原因是医疗资金和患者护理均是围绕着DSM的类别而建立的。然而,其它的疾病类别已经转向维度化。2019年,世界卫生大会(World Health Assembly)通过了最新的国际疾病分类(International Classification of Diseases, ICD-11),其中一些精神机能障碍使用了维度症状而非类别进行了新的细分。

Satterthwaite指出,维度假说的挑战是显而易见的:究竟有多少个维度,而它们又是什么? 这是一个非常大的问题。

一个在过去十年中得到许多研究支持的流行理论认为只存在两个维度。第一种包括如抑郁症在内的所有“内向”障碍,其主要症状影响了一个人的内部状态。这与如多动症和反社会行为等的“外向”障碍相反,在此种情况下,一个人对世界做出的反应会受到影响。如果一个人被诊断出患有两种或两种以上的疾病,研究表明这疾病很可能来自于同一类别。

但是,将大量的脑成像数据与机器学习相结合的研究却发现了不同的数字,甚至在同一实验室完成的研究中也是如此。去年,Satterthwaite及其团队发表了一项对1141名有内向症状年轻人的研究发现,根据他们的大脑结构和功能可以将其分成两组。2018年,Satterthwaite又牵头了一项类似的研究,确定了四个维度,并且每个维度都与大脑连接的独特模式有关。

Hyman表示,最终,未来出版的DSM可能会有专门针对每个维度的章节。并且这些章节可能列出每种集群,以及他们的症状和源于基础生理学和基因组学的任何生物标志物。两个人有类似的症状但存在不同的突变或神经解剖学改变时可有不同的诊断类型和治疗方式。

 

在基因中

这种未来方法的一个支柱是对精神疾病基因组学的深入理解。在过去十年间,精神机能障碍的基因组学研究发展的足以得出有力的结论。

这些研究显示,没有一个独立的基因能对精神机能障碍的风险有很大贡献;相反,数百个基因各自都有很小的影响。2009年的一项研究发现,数以千计的基因变异均是精神分裂症的危险因素,并且许多基因也与双相情感障碍相关,表明某些基因对这两种疾病都有一定的影响。

这并不是说同样的基因参与了所有的脑部疾病,远非如此。2018年,波士顿麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的遗传学家Benjamin Neale和都柏林圣三一大学(Trinity College Dublin)的精神病学家Aiden Corvin领导的团队发现,癫痫和多发性硬化症等神经系统疾病与精神分裂症和抑郁症等精神疾病在基因组学上有很大的区别(图:精神地图)。

这些研究都着眼于最容易检测的常见变异。而最近的一些研究则集中在极其罕见的变异上,这些变异确实表明了疾病之间的遗传差异。一项对12000多人的研究发现,精神分裂症患者有异常高的超罕见变异率,而且这些变异往往是一个人独有的。

其结果很混乱,很难预测哪些危险因素跨越了疾病。Neale指出,其中一些是相当广泛地在精神机能障碍中所共有的,而有些则是在一种或少数几种精神机能障碍形式中更为特异。”

 

精神疾病的根源2

 

P因素

一些精神病学家提出了一种激进的假说,他们希望能在混乱找寻真理。如果不同疾病有共同的症状或者多种疾病同时发生,并且很多基因在多种疾病中均有关联,那么也许有一个单一的因素会使人易患精神机能障碍。

这个假说由伊利诺伊州芝加哥大学(University of Chicago)公共卫生专家Benjamin Lahey在2012年首次提出。Lahey等人研究了11种疾病的症状,他们用统计学的方法来检验是否可以使用三个不同的维度或者通过这三个维度与“一般”倾向相结合的方式来最优阐述疾病的模式。如果模型包括一般因素,则其效果会更好。

第二年,这个假说得到了北卡罗来纳州杜克大学(Duke University)的夫妻心理学家Avshalom Caspi和Terrie Moffitt的支持,并且得到了一个引人注目的名字。他们通过1037人的长期研究数据发现大部分症状的变异可以由单一因素来解释。Caspi和Moffitt将其称为“p因素”。自2013年以来,多项研究重复出了他们的核心发现。

Caspi和Moffitt清楚p因素不能解释一切,所以他们并没有猜想其潜在的生物学基础,只是推测可能有一组基因来调控它。其他人提出p因素是一个普遍易感的精神机能障碍因素,其它因素如应激经历或其它基因的改变可促使一个人出现不同的症状。但是,如果这个假是真实的,那么它有一个令人震惊的提示:精神疾病可能存在单一的治疗靶点。

已经有迹象表明,泛化治疗(generalized treatment)可能与靶向治疗同样有效。2017年的一项研究随机分配了患有如恐慌症或强迫症的焦虑症患者接受针对其特定病症的治疗或泛化治疗,这两种治疗同样有效。

探寻p因素的生理学基础应是基于其治疗的第一步,但只在过去几年研究者发现它在基因组学和神经解剖学上数据的线索。例如一项英国人群的精神机能障碍研究证实了“p因素”是一系列变异会影响精神机能障碍风险的基因。

与此同时,其他研究组发现了多种精神机能障碍中出现的神经解剖学改变。这些结果很令人振奋,但却很矛盾。

一项针对六种精神机能障碍的研究发现,三个参与情绪加工区域的大脑灰质(背侧前扣带回、右脑岛和左脑岛)发生萎缩。但随后,来自哈佛大学医学院(Harvard Medical School)和麻省贝尔蒙特麦克莱恩医院(McLean Hospital)的临床心理学家Adrienne Romer研究确定了一组完全不同的三个区域,其作用包含行使基础身体功能和运动功能(脑桥、小脑和部分皮层)。理解这一点的一个关键可能是将注意力集中在大脑的执行功能上:通过计划、注意和抵制诱惑来调节行为的能力,这有赖于许多大脑区域。Romer和Satterthwaite已经各自发现,在广泛的精神机能障碍中存在着执行功能的紊乱,并且怀疑这些紊乱可能是p因素的基础。

多数科学家赞成的是需要更多的数据量来说明问题,但是许多科学家仍然无法信服这种简单的解释。Neale不太确定它是如何发挥作用的,至少在遗传层面上,人们对许多例如创伤后应激障碍和广泛性焦虑症等疾病等仍然知之甚少。

Hyman则表示,所有笼统的假说都是不成熟的,他认为这是一个需要更多的实证研究,而不是宏大理论的时代。


原文检索:
Michael Marshall. (2020) Roots of mental illness. Nature, 581: 19-21.
郭庭玥/编译

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