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shRNA表达克隆

自身免疫性疾病的潜在元凶:年龄相关B细胞

May 07, 2019 No Comments

 

ABC

年龄相关B细胞(age-associated B cell, ABC)是一类随着年龄增长而扩增的B细胞亚群,自从2011年首次在小鼠中被发现可能是自身免疫疾病的潜在驱动因素后,ABC受到了越来越多的关注。近期发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上的一项研究提高了我们对自身免疫性疾病中ABC的认识。该研究揭示了ABC在小鼠狼疮样疾病(lupus-like disease)中的潜在作用,并提示ABC在人类自身免疫疾病中也可能发挥作用。

ABC表达经典的小鼠B细胞标记物(B cell marker,例如B220、CD19和IgM)、髓样细胞的标记物(例如CD11c)以及转录因子T-bet,并响应于IL-21而扩增。有趣的是,这些细胞在雌性老年小鼠中的累积程度显著高于雄性老年小鼠,并且在小鼠狼疮模型中过早扩增。该论文的通讯作者Alessandra Pernis提醒,在几种人类自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)中,也发现了具有与ABC相似特征的B细胞的扩增。

在之前的研究基础上,研究人员发现了一种名为DEF6的蛋白质,它是具有免疫调节作用,名为SWEF的Rho GTP酶调控蛋白家族中仅有的两个成员之一。研究人员发现,两种SWEF蛋白均缺失(双敲除)的小鼠发生了一种主要发生在雌性身上的狼疮样疾病。据Pernis解释,DEF6最近被确定为人类SLE的新风险突变,这提示这一蛋白质家族能调控与人类SLE直接相关的信号通路。这些双敲除小鼠体内还存在过早扩增的ABC群,它们可以产生抗核酸自身抗体,并因此具有潜在的致病性。

该研究的第一作者Michela Manni指出,控制ABC的分子机制在很大程度上是未知的, 为了获得对这一新种群的广泛见解,他们采用全基因组转录和表观遗传分析。在来自双敲除小鼠的细胞上使用这些技术,Manni等人揭示了SWEF蛋白调节ABC的机制。Manni还表示,在没有SWEF蛋白的情况下,由于特异性干扰素调节家族成员IRF5的活性增加,B细胞表现出响应于IL-21的ABC形成增加,然后IRF5可以在选定的ABC特异性调节区域与T-bet互作,从而发挥调控作用。

IRF5和IL-21都与小鼠狼疮和人类SLE的发病机制有关,但之前并未在单一信号通路中发现这两种分子的联系。由于小鼠和人类之间可能都存在这种机制,因此作者开始研究ABC在人类自身免疫疾病中的潜在作用。Pernis指出,重要的是,他们计划将他们的研究结果扩展到SLE患者身上。他们还计划深化机制研究,希望从治疗的角度理解如何最好地靶向这一途径。


原文检索:
Joanna Collison. (2019) The ABCs of autoimmune disease. Nature Reviews Rheumatology, 14: 248. 
张洁/编译 

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