人生中第一场感冒至关重要

在1918年流感大流行期间，美国华盛顿州西雅图市的警察都带上了口罩，以免被感染。这场大流感在全世界一共造成的死亡人数接近5000万。

小孩的第一次感冒对他们一生的健康意义重大。现在科研人员已经意识到这种“印记（imprint）”的重要性。

小孩的第一次感冒通常发生在3岁左右。如果病情较重，孩子会发烧，还会伴有肌肉酸痛等症状。那时孩子还太小，虽然他们长大后往往都不会记得那场感冒，但是体内的免疫系统可不会忘记。

当病毒进入人体后，会刺激免疫系统，而那些尚未成熟的、还没有特定功能的免疫细胞就开始尝试追踪、消灭这些外来的入侵者。这场战争的获胜者——那些与病毒结合最为紧密的免疫细胞会“记住”这些病原体，时刻准备迎战。

但是流感病毒（influenza）可是一个“易容高手”。流感病毒的衣壳蛋白在每一次病毒复制时都会发生突变，帮助他们“化妆”，躲避人体免疫系统的识别。当我们感染了一种新流感病毒时，人体的免疫系统会根据之前的记忆发动免疫攻击——对病毒上还能被人体免疫系统“记得”的区域发动猛烈的攻击，但是对其它不认识的区域，就会放它们一马。此时，免疫系统并不能分泌出任何有意义的新抗体。

那么免疫系统是如何产生“印迹”的呢？这个问题引起了很多科研人员的关注。一旦解开这个谜题，我们就可以更好地治疗病毒感染性疾病，也可以开发出更好的疫苗。

科研人员推测，弄清免疫印迹的机制后，我们就可以预测出最容易感染上季节性流感（seasonal strain）和大流感（pandemic）的人群。大量证据表明，有一部分人在碰上大流感疫情时的情况更糟，这是因为导致他们人生中第一次感冒的病毒和大流感病毒不一样。科研人员认为，这就是在1918年大流感时期，年轻人的死亡率比中老年人更高的原因。在那次大流感中，全世界一共有约5000万人死亡。

对免疫印迹的认识也有助于病毒学家开发出更有效的季节性流感疫苗，这些疫苗也许可以应付在好几年里出现的季节性流感病毒，甚至有可能让我们开发出保护力持续终生的流感疫苗。在遭遇到和第一次感染的流感病毒比较类似的病毒时，免疫印迹似乎可以为我们提供一定的免疫保护力。这种免疫保护作用常被看作由人体免疫系统提供的“广谱”保护力。美国密歇根大学安玻尔分校（University of Michigan in Ann Arbor）的流行病学家Aubree Gordon 表示，这种现象的确给了我们希望，让我们相信一定能够激发人体产生广谱的免疫保护力。

现有的流感疫苗的确可以预防某些流感病毒感染，但是这些疫苗的保护力只能维持几个月，而且即便在保护期内，这些疫苗的保护力也并不是那么强。在2017-2018年间，在美国接种了流感疫苗的人群中，仅有36%的人在流感流行季节的感染率稍低于那些没有接种过流感疫苗的人。只不过接种过流感疫苗的人，即使再感冒了，严重程度也会降低一些。

免疫印迹机制也许能够解释上述这些现象。不过据美国纽约罗切斯特大学医学中心（University of Rochester Medical Center in New York）的儿童免疫学家Jennifer Nayak介绍，目前我们对免疫印迹的机制还不是十分了解。美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania in Philadelphia）的病毒免疫学家Scott Hensley 认为，如果要开发出一款能够帮助大家抵抗以往曾出现的各种流感病毒的侵袭的疫苗，那么弄清免疫印迹机制就非常重要，因为根据我们以往的经验来看，给不同的人接种同样的疫苗，会产生不同的免疫反应。

2018年4月，美国变态反应及感染性疾病研究所（US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）号召科研人员对免疫印迹机制进行更多的研究，这也是开发广谱流感疫苗工作的一个重要组成部分。该研究所计划投资500万美元，以对刚出生的婴儿开展一项大型的队列研究（cohort study），至少跟踪观察3个流感流行季，并在分子层面研究接种疫苗之后、初次感染流感病毒，及感染之后人体免疫系统的作用。研究人员通常会在婴儿半岁左右给他们接种疫苗。

然而仅仅对病毒进行研究，所获有限，要得到更好的研究结果，还得开展人体研究。现在科研人员已经意识到，人体会发生各种惊人的反应，即便是对付流感病毒。美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles, UCLA）的流行病学家Katelyn Gostic 表示，虽然流感病毒是这个星球上被研究得最多的一种病毒，但免疫印迹研究对我们来说，还是好像在探索一个全新的大陆一样。

流感基金会

免疫印迹这个概念最初是由美国密歇根大学（University of Michigan）的病毒及流行病学家Thomas Francis提出的。他在上世纪四、五十年代的研究工作中发现，每个人都会对一生中第一次感染的流感病毒产生强烈的抗体反应，其强度远高于他们后来再次感染时。

后来，科研人员完善了这个概念。在中国南方开展的一个由150多名7～81岁的人群参与的研究中，科研人员对他们体内不同的流感病毒毒株的抗体滴度进行了检测，由此对他们一生中不同时间感染流感病毒之后免疫反应的强度进行研究。据该研究的合作者，美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, Maryland）的流行病学家Justin Lessler介绍，研究人员发现，初次感染后，后续感染对人体免疫反应的影响就逐渐减弱。Lessler认为，虽然免疫印迹在其中起到了关键的作用，但是如果只关注这一点，就会忽视很多同样也非常重要的问题，毕竟我们研究的问题是人一生中的流感免疫演进问题。

2009年，墨西哥出现了一个新的流感病毒，导致了一场大流感疫情，这也给科研人员提供了一个绝佳的机会，能够用最新的免疫学技术来研究免疫印迹。一系列研究表明，病毒感染会“唤醒”印迹之后已经沉睡的人体免疫系统，引发一场强烈的免疫反应。许多个体都能产生不同的抗体，它们不仅针对这次感染的病毒，同时也针对该病毒家族的其它成员。

流感病毒种类繁多，其中最主要的致病流感病毒也分为好多亚型。我们主要根据这些病毒表面的血凝素蛋白（haemagglutinin, HA）和神经氨酸酶蛋白（neuraminidase, NA）来给病毒命名。每一种病毒都有不同的HA和NA蛋白，将它们的名字组合在一起，就组成了病毒的名字，比如H1N1和H3N2等。有一些病毒只能感染某些动物，但是其它一些病毒则会发生突变，然后获得感染人体的能力。

2016年，Gostic等人曾在《科学》（science）杂志上发表过一篇文章。她们对6个国家里，H5N1和H7N9这两种禽流感病毒所有目前已知的感染人体的病例进行了分析。结果发现，这两种病毒感染者的年龄有所区别。其中H5N1病毒主要感染年轻人，而H7N9则主要感染老年人。然后她们对这些感染者的出生年份又做了调查，结果发现在1968年时，人们对这些流感病毒的易感性突然发生了变化，即1968年之前出生的人对H7N9病毒更敏感，而在此之后出生的人，则对H5N1病毒更加易感。

这些人以前都没有感染过这两种病毒。但是根据他们出生的年份推测，他们应该都感染过与这两种病毒相关的病毒。流感病毒亚型可以根据它们衣壳上的H蛋白和A蛋白的性质再分为两大类。H5N1病毒和在1968年以前流行的季节性流感病毒H1N1和H2N2病毒属于同一类病毒。

在那之前出生的人都会被这两种病毒之一打上免疫印迹，所以也获得了针对H5N1病毒的免疫保护力。但是到了1968年，这一切都发生了改变，那一年爆发了H3N2病毒疫情，而且成为了唯一的季节性流感病毒。因此，大部分出生于1968年之后的人则被打上了H3N2免疫印迹，即2类病毒。H7N9病毒就属于这一类病毒，因此这些出生于1968年之后的人对H7N9病毒具备了免疫力。

这些研究成果表明，对一种病毒产生的免疫印迹可以对同一类的病毒都产生免疫保护力，哪怕新变异的病毒也不例外。这一发现也让公共卫生专家之前的观点受到了挑战，他们之前认为，人们如果之前没有感染过病毒，体内就不会有针对这种病毒的免疫保护力，因此当新型病毒出现时，才会屡次爆发流感疫情。

UCLA的疾病生态学家（disease ecologist）James Lloyd-Smith，该文章的合作者之一表示，他们发现，人们对H5N1病毒和H7N9病毒的免疫保护力相当大，这真是令人吃惊。科研人员通过建模发现，在童年时获得的免疫印迹可以对H5N1和H7N9这两种禽流感病毒产生极大的免疫保护力，对于严重流感的保护率在75%，而对于致死的保护率更是达到了80%。

科研人员在其它流感大流行疫情研究工作中也发现了不同年龄的人群在流感病毒易感性方面的差异。比如在H1N1病毒引起的1918年大流感时期，病情严重的主要是年轻人，而他们小时候（1889～1918年间）主要流行的则是H3N8病毒。H3N8病毒与H1N1病毒属于不同类的病毒。2009年大流感时期流行的就是H1N1病毒，但是当时很多老年人都没有被感染。美国芝加哥大学（University of Chicago in Illinois）的免疫学家Patrick Wilson认为，这可能是因为这些老年人在小时候感染过H1N1同类的病毒，所以也获得了免疫印迹保护力。上世纪70年代也出现过一种H1N1流感病毒，这种病毒与之前的一种流感病毒非常相似，科研人员普遍认为，之前的那种病毒很可能就是从实验室里泄漏出去的，或者是某次疫苗实验的产物。Hensley表示，研究我们小时候都感染了哪些病毒，获得了哪种免疫印迹，真是一项有趣的工作。

近十年来，科研人员已经构建出了一整套在分子层面研究免疫印迹问题的技术，比如现在人们很容易就可以检测出各种流感病毒的抗体滴度，但是要从根本上认识免疫印迹问题，还需要对各种类别的、产生广谱免疫保护力的抗体进行更深入的研究。

比如，科研人员现在已经能够对数十万个单细胞进行分类和分析，也可以利用单细胞测序技术了解在人们初次感染流感病毒之前，以及之后免疫系统里起主要作用的细胞。科研人员最想了解的就是，这些细胞是如何让我们能够在很长一段时间内，对很大一部分流感病毒都能保持免疫保护力的。

美国田纳西州纳什维尔Vanderbilt大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee）负责疫苗研究项目的Buddy Creech表示，现在，他们的技术又有了更进一步的改进，能够更细微地观察到在初次感染流感病毒（或接种疫苗），以及再次感染流感病毒（或接种疫苗）之后，人体内的免疫系统都发生了什么变化。Creech现在也是一个广谱流感疫苗开发项目（Universal Influenza Vaccine Initiative）的联合负责人，这个项目是去年10月数个大学一起启动的一个科研项目，主要研究流感免疫反应，以及感染流感病毒之后如何引起广谱免疫保护的作用机制。据Nayak介绍，一旦弄清了这些问题，我们就可以复制出免疫印迹作用，从而开发出广谱的疫苗。

人群的力量

美国国立健康研究院（US Ntional Institutes of Health）和比尔梅林达盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）等机构正在给那些希望利用这些工具的科研人员提供帮助。

盖茨基金会在今年4月宣布，他们计划提供1200万美元的科研经费，用于支持广谱流感疫苗的开发工作。该基金会认为，免疫印迹和其他人体免疫反应相关问题是主要的研究方向。

与此同时，NIAID也宣布将投资500万美元，用于开展大型观察性研究，对儿童进行跟踪，观察至少3个流感季，甚至更长的时间。NIAID表示，他们的最终目标就是为开发广谱、长效疫苗提供尽可能多的有用信息。

在美国国立健康研究院里冻存的流感毒株。

Nayak表示，到目前为止，对儿童时期的病毒接触研究还不完善，所以NIAID的这个计划是非常受广大科研人员欢迎的。绝大部分针对儿童开展的流感研究都是小规模的，而且没有明确每位孩子的既往感染史。因此，我们很难明确是否真的存在免疫印迹，更别提揭示免疫印迹的机制了。

有一部分问题的答案就隐藏在婴儿的免疫系统里，但是解开这个迷题需要反复抽取婴儿的血样。在5年前，每次检测都需要10-20毫升血样，而3公斤左右的婴儿体内一共只有240毫升血液，所以很难开展这类研究。但是科技的进步已经克服了这个障碍。计划在美国和香港开展队列研究的Hensley表示，有了单细胞技术，我们只需要1-2毫升血样就可以进行很多免疫学检测了。

这些技术让科研人员能够更好地、更精确地跟踪婴幼儿的病毒感染史和疫苗接种史，绘制出一幅精细的图谱，充分揭示自然感染病毒和接种疫苗对人体免疫系统的影响及差异。

NIAID希望在全世界开展更多的队列研究，以进一步完善相关资料。他们已经在尼加拉瓜、香港和新西兰等地开展了相应的工作，其中尼加拉瓜的项目就是由Gordon负责的。他们主要观察的指标是婴幼儿的流感发病率，以及病情的严重程度。这也是目前唯一一个从婴儿出生开始就对他们进行跟踪观察的大型研究项目，也是研究免疫印迹问题的极好机会。Gordon正在向NIAID申请科研经费，以期有更多更专业的免疫学专家加入他们的研究。

Nayak也从2016年底开始，启动了一个小规模的免疫印迹初步研究项目，他们一共招募了129名儿童。她们和罗切斯特大学（University of Rochester）及明尼苏达大学（University of Minnesota）的研究人员一起向NIAID提出了申请，计划在美国和澳大利亚开展队列研究工作。在多个地点开展研究工作就可以降低某地不发生流感，或者多次流感都由同一种病毒引起的可能性，让科研工作更有价值。

Creech表示，对于想开发广谱流感疫苗的科研人员而言，队列研究是一种多管齐下的研究策略。他们同时还需要基础病毒生物学研究，去发现更多的疫苗组分。只有同时从基础和临床这两方面入手，才有可能取得成功。

原文检索：
Declan Butler. (2018) THE GHOST OF INFLUENZA PAST. Nature, 560: 158-160.
Eason/编译