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shRNA表达克隆

药物研发需要具备坚持和无私的心态

Jun 26, 2017 No Comments

药物研发需要要坚持和无私的态度1

从左至右依次是Quarraisha Abdool Karim、Una Ryan、Bahija Jallal和Ripley Ballou。

 

研究人员发现,在药物研发的漫漫长路上,必不可少的是坚持和无私的态度。

当Ripley Ballou(他的朋友们称他为Rip)参加完1987年的一个聚会后,他感觉身体很不舒服。起初,他以为是由朋友的自制啤酒引起的。

Ballou那时在华特瑞陆军研究院(Walter Reed Army Institute of Research)与制药巨头葛兰素史克(GSK)合作开发疟疾疫苗。当时,研究人员可能是自己项目的研究者,又是项目的志愿者。Ballou表示,他们在Walter Reed有一个很好的传统。如果你正在开发一种疫苗,那么你必须自己去接种这个疫苗,并让你的朋友和你一起接种。所以你走在大厅里,会被人拉住,问:“你会接受我的疫苗试用吗?”你会回答:“当然,但你也要接受我的疫苗试用。”

他和他的同事曾注射了一款候选疫苗,然后让感染了疟疾病毒的蚊子叮咬一口。如果疫苗有效,这意味着他们就快征服一种疾病,这种疾病可能会杀死曾在地球存活过的一半的人口。

当Ballou和朋友们道别,回到家后,他意识到身体不适并不是啤酒的锅。他开始发热,体温达到39°C,头痛得像要炸裂。他开始打寒战,然后出汗,然后再寒战,再出汗,反反复复了6次。这次体验他印象深刻。以前他不知道疟疾是什么,但自那之后,他就懂了。Ballou指出,你正在研究它,你读了它的相关资料,你见到了感染了它的病人,但是自己患上它是另一种经验。这让他前所未有地想要攻克它。

在东南亚和撒哈拉以南非洲(疟疾传播最广泛的地区)进行候选疫苗实地试验期间,Ballou看到人们饱受疟疾的折磨。他印象特别深刻的是缅甸难民营里一名年轻女孩抱着生病的孩子向他求助。他抱着宝宝穿过营地,跑去医院。幸运的是,宝宝在接受治疗后,活了下来。Ballou意识到疟疾不仅折磨的是个人,还折磨家庭。他亲身体验过,知道得了疟疾有多难受。令他难以想象的是,疟疾已成为这些地区人们生活的一部分。这很大程度上激励Ballou不断努力,开发疫苗。

个人经验、对科学的热爱和使世界变得更美好的愿望,都是推动研究人员熬过漫长药物开发周期的动力。从临床前阶段到最后药物通过监管部门批准,可能需要十年,甚至更长,而从基础研究到实际应用则可能需要更加多的时间。对于那些需要长久努力、等待的科学家来说,由于经常面临假设错误、基金缺乏和药物无效的挫折,那么一定程度的精神激励是必要的。

 

忠于事业

英国制药巨头AstraZeneca公司的子公司MedImmune生物技术公司的执行副总裁Bahija Jallal指出,对工作怀有热情,是非常有助于提高效率的一件事。药物研发需要非常多的个人投入,而且这项工作意义重大,因为它能帮助许多病人。但如果你情绪脆弱,就不适合药物研发。因为药物开发是乏味而困难的,需要你长时间关注同一件事,所以你必须热爱你正在做的这一行。

同时,Jallal感觉自己很幸运。目前,她的团队在临床发展的某个阶段得到了50种候选化合物。但是,她认为,有时候即使你再努力,研究结果也可能不尽如人意。有一些伟大的科学家、医生致力于药物开发,但终其一生都未能成功开发一种药物。

Ballou的坚持得到了回报。他记得1997年的那天,他发现了一个真正有效的候选疫苗。他和他的团队通过添加佐剂来增强免疫应答,并在志愿者身上进行了测试。一个周末的早晨,他从厨房打电话到实验室,问前一天的测试结果。对照组的每个人都感染了,疫苗组7人有6人得到了完全的保护。他随即告知位于比利时的GSK的同事这个好消息。Ballou指出,过了这么多年,他仍然清楚地记得当时有多激动。在成功之前,他们经历了10多年的失败,之前些疫苗一点保护作用都没有。

即使找到了有效的疫苗,该疫苗真正走上临床也还需要好几年。Ballow团队在比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation)和位于西雅图的国际非营利组织PATH的支持下,继续花费数年来开发该疫苗。庆幸的是,多年的努力是值得的,现在GSK已有了疟疾疫苗,而Ballou则是GSK全球疫苗美国研发中心的副总裁兼负责人。该疫苗将于明年开始在加纳、肯尼亚和马拉维的试点计划中接受试验。

另一名GSK疟疾研究员Yannick Vanloubbeeck承认,挫折有时特别让人沮丧。Vanloubbeeck是比利时Rixensart临床前研究和开发的负责人,他当时在试验10多种候选疫苗,其中部分,甚至全部可能都无法走出实验室。Vanloubbeeck认为这种情况确实让人倍感挫败。但他没有自暴自弃,而是试图尽快找出无效的疫苗。他还指出,越早停止无效试验就意味着越早开始另一个试验。了解候选药物的缺点,可以帮助研究人员改进研究。

纽约市哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的流行病学家、南非艾滋病研究中心(Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA)副主任Quarraisha Abdool Karim对于无效试验持冷静态度。她指出,如果我们一开始就知道什么有效,那就不需要做研究了。即使你原本以为有效的药物没效,我们也能从这个过程中学到很多东西。

Abdool Karim不得不面对的其中一个挑战就是南非农村的社会习俗。目前她正在努力遏制那里的艾滋病毒的肆虐情况。因为农村妇女往往地位较低,难以拒绝性交或要求丈夫使用避孕套,所以她花费了数年来寻找减少女性感染艾滋的方法。2010年,她证实,如果妇女在至少80%的性行为时使用含有抗逆转录病毒药物替诺福韦的凝胶,那么她们感染HIV的机会将会减半。

这是首个有效的针对妇女的预防策略。对此,Abdool Karim表示,能做出一些贡献已经相当不可思议了。但同时我们也需要保持警惕,因为革命尚未成功。她的临床试验让她和她正在帮助的女性直接接触,认识并了解这些人也能给她精神上的激励。Karim指出,这些妇女就像一个持续的警告,提醒她们需要尽快开发针对女性的保护方法。

 

药物研发需要要坚持和无私的态度2

Quarraisha Abdool Karim在南非与年轻妇女讨论艾滋病毒预防的重要性。

 

儿时梦想

对于Una Ryan来说,从孩童时代起,她就希望通过科学帮助人们。当她5岁时,阿姨带她去看她人生中的第一部电影:一些传教士讲述了一个失去家人、患有麻风病的小男孩的故事。Ryan表示,她当时就决定长大以后要成为一名传教医生,治愈所有危险的疾病。当然,她还指出,毕竟小孩子的想法都是不切实际的。

然而,事实证明,这个梦想并非不切实际。现在Ryan成为了迈阿密大学医学院(University of Miami School of Medicine)的一名研究员。Ryan之所以会选择这样的职业,一方面是出于好奇心,另一方面则是因为她家里发生了悲剧。当时,Ryan的父亲死于高血压的并发症,而她的一个儿子早产,并死于呼吸窘迫。由于想探索这些疾病背后的机理,所以她特别关注呼吸和血压相关的疾病。Ryan对毛细血管——血液和肺部之间气体交换的通道——的研究让她发现这些小血管含有血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE),而这种酶有助于调节体液量。

基于她的研究结果和其他相关的研究,科学家们开发了ACE抑制剂——一种广泛被用于治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。Ryan甚至自己也服用了这种药物。她感到,命运真是奇妙。

除开ACE的发现,她也取得了很多其它成果。她是马萨诸塞州Avant Immunotherapeutics公司的总裁兼首席执行官。该公司与GSK合作开发了Rotarix——一种针对婴儿轮状病毒的口服疫苗,她估计这种疫苗每年可拯救约40万人的生命。不过,她不想用数字衡量她的成功。Ryan不想在她的墓碑上刻上‘她拯救了X万人的生命’。她的愿望是用她的生命为这个世界带来一些影响。

 

生VS死

Mark O'Connor深知药物开发要经历起起伏伏。他于1999年加入位于英国剑桥的生物技术创业公司KuDOS Pharmaceuticals,致力于研究DNA损伤反应。许多信号通路负责检查和纠正细胞复制过程中发生的错误,但其中一些通路在癌细胞中被抑制。剑桥大学(University of Cambridge)分子生物学家Steve Jackson认为,如果一种药物能够阻断癌细胞中的这种抑制机制,那么它将会成为一种有效的癌症特异性治疗。

该团队最终开发了olaparib。该药物在BRCA1BRCA2突变——两种通常参与修复DNA损伤的基因,并且一些乳腺癌和其它肿瘤的发生与BRCA1/2突变有关——引起的癌症中潜力巨大。与大多数小公司一样,KuDOS也面临资金缺乏的问题。O'Connor记得当时早期资金快用完了,但新的资金来源还没敲定,但是他学会了先不管资金的问题。O'Connor指出,如果你花费所有的时间来担心你无法控制的事情,那并不有利于你的工作,所以他们只专注于科学。

到2005年,该公司由于表现优秀,被AstraZeneca公司收购,这有助于加强研究。但O'Connor团队的研究进展停滞。当时公司决定在广泛的卵巢癌病人身上测试olaparib,而不仅仅是在那些具有BRCA突变的患者身上测试。结果似乎很有希望,但监管机构希望获得更多关于长期生存的数据。2011年,该公司决定不进入3期试验。

研究人员并没有放弃,而是重新将焦点集中在携带BRCA突变的癌症上。他们收集了足够的数据,并在2012年说服了AstraZeneca公司的新任首席执行官Pascal Soriot开展3期测试。最终,olaparib于2014年获得了美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的批准。

O'Connor现在是AstraZeneca的首席科学家。不久前,鉴于一位服用olaparib的患者想要见一见那些开发olaparib的科学家,所以他获悉了该药物的真正影响。虽然终末期卵巢癌患者的5年生存率只有17%,但这位女性对化疗反应良好,并且服用olaparib已有6年以上。她告诉O'Connor等人,olaparib挽救了她的生命,让她得以看到两个孙子的出生。

对此,O'Connor表示,这真是太棒了。她真的非常感激O'Connor等人。这对他们来说是很大的激励。只要你坚持努力,总会对他人的生命产生影响。

O'Connor认为这样的经历很能激励人。这让你对自己为什么要做药物研发有了更清晰的认识。如果你度过了糟糕的一天,开会不开心,实验进展不顺利,你都会调整自己,专注在病人身上。

 

原文检索:
Neil Savage. (2017) Patience for patients. Nature, 546 (1038): S1-S3.
张洁/编译

 

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