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shRNA表达克隆

加大治疗性抗体的研发力度

Oct 12, 2021 No Comments

加大治疗性抗体的研发力度-1

瞬时基因表达可以加速治疗性抗体的产量,这种抗体是增长最快的药物种类。

 

中国仓鼠卵巢细胞中的瞬时基因表达可以加速基于抗体药物的研发和制造。

治疗性抗体是增长最快的药物种类,在美国和欧洲已有100多种药物被批准用于治疗癌症和自身免疫性疾病。监管机构还紧急批准了两种用于COVID-19患者的此类疗法。但传统的抗体疗法生产速度慢,生产能力有限。

澳大利亚悉尼大学(University of Sydney)一名专注于生物疗法制造的药剂师Veysel Kayser表示,抗体生产可能会遇到多个障碍。一般来说,每一步都需要优化。

治疗性抗体必须大规模生产以用于临床前和临床研究。为此,科学家通常将编码相关抗体亚基(称为重链和轻链)的基因整合到宿主细胞系中。那些产量高的细胞系将在大型生物反应器中进一步生长。目前,这是得到足够候选抗体用于动物研究和其他临床前测试的唯一方法。

最常见的用于产生抗体的细胞系是中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)细胞。

Kayser表示,基于CHO细胞的稳定细胞系是一个生产抗体的成熟系统,在监管审批方面有良好的记录。2014年至2018年期间,超过80%的获批治疗性抗体是在CHO细胞中生产的。

生成高效、稳定且经过验证的CHO细胞系需要3 – 12个月。哥伦布市俄亥俄州立大学(Ohio State University)的生物分子工程师David Wood表示,要花很长时间来生产一种甚至还没有用于小鼠体内的药物。

瞬时基因表达(transient gene expression, TGE)技术在该过程的早期阶段提供了一条捷径。TGE系统不是将抗体DNA整合到CHO细胞基因组中,而是将优化的染色体外质粒传递到细胞核中,这种质粒可在瞬时高水平表达。Wood表示,虽然产量有限,但速度要快得多。

 

节省时间和成本

Genscript是一家总部位于新泽西州皮斯卡塔韦的生物技术公司。据该公司称,该公司开发的TGE系统只需三周就能生产出2 g/L抗体。GenScript负责蛋白质和抗体的副总裁Minlong Shi表示,这足以进行初步的临床前研究,而不需要在几个月内建立稳定的细胞系。

由于Genscript的TGE系统使用CHO细胞,因此可以在相同细胞类型中筛选候选抗体,此种细胞类型可以用于后续创建稳定的细胞系。这对于确保抗体在前期和后期的生物治疗开发中保留其翻译后修饰是至关重要的。

Wood表示,TGE不仅可以通过加快先导物的识别速度,还可以让研究人员尽早评估其可制造性,从而降低抗体生产的成本。

由于瞬时表达的基因没有被纳入到细胞的基因组中,因此抗体不能产生可能影响其特性的变异。研究发现,在稳定的细胞系克隆中表达的抗体存在这种序列变异。虽然不太可能是显著的,但它们可能影响蛋白质的稳定性或免疫原性。

Wood表示,TGE还可以产生比稳定细胞系更均一的抗体,从而降低制造风险。他补充到,因为瞬时表达可以对真正想要制造的蛋白质进行临床前研究,当继续在一个稳定的细胞系中生产它时,不太可能遭遇意外。


原文检索:
Ramping up therapeutic antibody development. (2021) Nature research
郭庭玥/编译

 

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