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银屑病照亮了免疫学进步的道路

Jul 22, 2021 No Comments

 

银屑病照亮了免疫学进步的道路


研究人员正在将治疗银屑病(上图)的经验应用于其它免疫介导的疾病。

 

基于银屑病(psoriasis)转化疗法的知识,结合多组学和大数据,为了解其它免疫介导的疾病提供了路线图。

免疫介导的疾病影响着全球近4 %的人口。尽管多种发现使人们对此类疾病的免疫发病机制有了深入的了解,但银屑病也许是一个能够证明在实验室的科学研究可以转化为针对临床疾病驱动路径的靶向疗法的最好例子。将从银屑病中获得的经验与科学方法中的最新进展结合起来,可以加速突破其它知之甚少和高度复杂的免疫介导性疾病。

大量的自身免疫性和炎症性皮肤病为研究银屑病以外的复杂皮肤病,如特应性皮炎(atopic dermatitis)和化脓性皮炎(hidradenitis suppurativa)提供了极好的机会。皮肤的优势在于可以简单地对病变组织进行纵向取样,从而研究疾病过程中的机制。组学技术,如转录组学、基因组学、蛋白质组学、代谢组学和其它技术的出现,加上大数据,可能会更快地推动其它复杂皮肤病相关机制的发现。

 

从银屑病中获取经验

银屑病是一种常见的炎症性皮肤病,影响1-3 %的成年人,其特征为皮肤上出现鳞屑和斑块。相当多的患者还患有银屑病关节炎。皮肤的慢性炎症可以导致系统性合并症,包括代谢综合征(metabolic syndrome)、糖尿病(diabetes)和心血管疾病(cardiovascular disease),这增加了心肌梗塞和中风的风险。

几十年前,人们认为银屑病是由表皮的角质细胞引起的。由免疫细胞介导该疾病的发现解释了如甲氨蝶呤(methotrexate)和环孢素(cyclosporine)等免疫抑制疗法的有效性,并为靶向肿瘤坏死因子(targeting tumor necrosis factor, TNF)作为第一个先进的疗法的出现提供了理论依据。

通过研究TNF治疗后疗效持续存在的机制,研究人员发现T辅助17细胞(T helper 17 cells, Th17)是关键的细胞驱动因素。这引起了针对Th17细胞信号的研究,包括各种白细胞介素(interleukin, IL)细胞因子:IL-23、IL-17A和IL-17F。由此产生的治疗方法使85-100 %的银屑病患者获得了持久的缓解。

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皮肤免疫反应窗口

许多免疫介导的疾病都包含皮肤病变,这使科学家能够研究疾病驱动的免疫反应的生物学特性。例如,特应性皮炎是一种非常普遍的皮肤病,能够影响多达25 %的儿童和7-10 %的成人。这种疾病与其它特异性疾病,如哮喘(asthma)、过敏性鼻结膜炎(allergic rhinoconjunctivitis)和食物过敏(food allergies)有关。特应性皮炎具有一个复杂的发病机制,涉及环境过敏原暴露、皮肤微生物组的失衡、皮肤屏障缺陷、2型辅助T细胞(T helper cells type 2, Th2)释放的细胞因子,以及肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、先天淋巴样细胞、免疫球蛋白E和神经皮肤反应。综合来看,这会导致皮肤的剧烈瘙痒和发炎。
 
与银屑病一样,环孢素(cyclosporine)的疗效表明T细胞在特应性皮炎中的作用。此外,唯一被批准的特应性皮炎的先进疗法——特异性抑制Th2细胞释放的细胞因子IL-4和IL-13,使大约50 %的患者能获得75 %的疾病控制。Janus激酶抑制剂(Janus kinase inhibitors)可抑制额外的细胞因子反应,对特应性皮炎的疗效更好。尽管如此,还需要做更多的工作,以了解具有更高疗效的、更有针对性的疗法的具体机制,就像在银屑病中看到的那样。

另一种皮肤病——化脓性皮炎(hidradenitis suppurativa),与炎症性肠病(如溃疡性结肠炎ulcerative colitis和克罗恩病Crohn’s disease)有关,具有不同的解剖学特征。这些特征包括炎性结节(inflammatory nodules)、脓肿(abscesses)、排脓性窦道(pus-draining sinus tracts)和严重的、破坏性的瘢痕(scarring),它们大多发生在皮肤褶皱处,如腋下和腹股沟。许多致病反应都与本病有关,包括菌群失调(dysbiosis)、毛发和皮肤腺体异常、中性粒细胞炎症、TNF和干扰素反应,最近还有对自身抗体和浆细胞的作用的报道。与银屑病相似,化脓性皮炎与多种合并症有关,特别是代谢综合征,包括糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖。它还与甲状腺疾病、精神疾病、关节疾病和癌症有关。

到目前为止,唯一被批准的治疗化脓性皮炎的先进疗法以抑制TNF为目的,这使得大约50 %的患者能达到50 %的疾病控制。我们非常需要开展更多的工作,以更好地了解疾病的驱动机制,以及确定具有更好疗效的特定治疗靶点。

 

应用先进的科学方法

为了深入了解免疫介导的疾病的关键致病因素,我们可以从皮肤入手,皮肤具有易于取样的优势,获得了在疾病发病过程中不同时期从人类受试者身上获取组织的机会。皮肤的可及性允许使用多种不同的技术来研究免疫反应,包括最新的下一代深度转录组测序技术(next-generation deep transcriptomics sequencing)、蛋白质组学(proteomics)、代谢组学(metabolomics)、基因组学(genomics)和新型成像技术(novel imaging technologies),以确定许多疾病的潜在分子基础。最后,大数据分析、流行病学研究和计算生物学将为更好地了解皮肤和其它免疫介导的疾病提供真实的证据。

银屑病的研究进展与所有这些技术相结合,使科学家们处于进入免疫学研究的黄金时代,这将加速复杂的免疫介导的疾病的靶向治疗技术的发展。这一点尤其重要,因为许多免疫性疾病具有高度的异质性,具有各种临床特征、不同的遗传关联、种族和民族差异,以及多种环境、微生物和免疫反应。这都与它们的发病机制有关。

重要的是,这些方法可以扩展到皮肤以外,以更好地了解其它免疫介导的疾病,特别是那些也有皮肤病变的疾病。例如,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者往往有表皮狼疮,研究受累的皮肤样本可以深入了解SLE的发病机制。同样地,在皮肤上也可以观察到由自身抗体、免疫复合物和补体激活介导的不同类型的血管炎(vasculitis)。研究这些和其它疾病的纵向皮肤样本可以帮助我们发现重叠的致病通路,并最终开发出新的靶向治疗方式。

创新的研究方法能够更深入地研究免疫介导皮肤病的生物学,这将使我们对驱动这些疾病的机制有更深入的了解。随着我们逐步揭示疾病的复杂性,这些知识可以迅速推进到皮肤以外的其它自身免疫性和炎症性疾病的研究,为开发更好、更有针对性的药物提供关键的见解。


原文检索:
Lloyd S. Miller. (2021) Psoriasis illuminates a path for immunologic advances. Nature research custom media.
郭庭玥/编译

 

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