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shRNA表达克隆

干扰素能在COVID-19蔓延之前阻止它吗?

Jul 14, 2020 No Comments

感染生物学支持利用人体自身的病毒防御系统进行早期治疗。

4月30日,Valerie McCarthy的检测结果证实,她没完没了的疲劳感和猛烈的头痛是由新型冠状病毒引起的。她没有住院,但在第二天,斯坦福大学医学中心(Stanford University Medical Center)的一名护士给这位52岁的马拉松选手注射了含有安慰剂或天然病毒对抗剂:干扰素。

McCarthy是临床试验中的第16号病人,希望这项结果将有助于填补COVID-19治疗的巨大空白。医生没有应用任何药物,只是早期给予干扰素,已经证明其在病毒蔓延之前可防止感染或有助于击退病毒。到目前为止,COVID-19的两种科学有效的治疗方法:雷米替西韦和地塞米松,只在病情严重的住院病人中显示有效。

但最近一连串的文章表明,新型冠状病毒通过破坏干扰素从而实行一些使细胞死亡的过程,干扰素是人体自身的前线防御者,是可对抗病毒入侵的强大的蛋白质。果真如此的话,那么在感染前或感染后不久给予合成干扰素,可能会在病毒导致严重的疾病之前驯服它。这是一种值得欢迎的可能性,最近的其他研究也支持这种可能性。

几十年前,FDA批准了几种干扰素的应用,它们的免疫增强能力可在包括癌症和肝炎等疾病中发挥。而在早期,在中国湖北省的一家医院展开的非随机化的预防试验中,根据medRxiv预印本,在2,415名每天服用干扰素滴鼻液的医务工作者中,没有一人发生感染。

斯坦福大学的试验是现在尝试对COVID-19进行干扰素尝试的几十个试验之一,参与者包括那些并不虚弱,但是可能已经暴露在病毒中的人群。来自于南安普顿大学(University of Southampton)的对照试验的首个结果预计将在8月产生。

Francis Crick研究所的免疫学家Andreas Wack表示,每个物种的每一项研究都表明,如果你在“一个”病毒入侵之前诱导干扰素的产生,病毒就会死亡,越早使用干扰素效果越好,最好是在病毒出现之前给予干扰素。

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicin)的免疫学家Miriam Merad指出,时间是关键。明确什么时候使用些药物是很重要的,Merad和其他研究者表示,如果在感染过程中太晚给予干扰素,那么干扰素可能会给失控的炎症火上浇油,这是严重的COVID-19的标志。Merad认为,尽管干扰素是强大的抗病毒药物,但它们也会激活免疫细胞,并可能导致病理性免疫。

干扰素是一种分子信使,当病毒入侵细胞时,会立即启动强烈的局部反应。它们触发大量蛋白质的产生,在病毒入侵和复制的每个阶段都会攻击病毒,并警示未受感染的邻近细胞准备好自身的防御措施。干扰素还有助于招募免疫细胞到感染部位,并在它们到达时使其激活。

西奈山的病毒学家Benjamin tenOever表示,SARS-CoV-2(引发COVID-19的病毒)通过阻断靶向它的强大的干扰素,使这种防御失效。Benjamin tenOever等人在一系列模型中研究了SARS-CoV-2感染:包括人类肺部和支气管细胞、雪貂、来自已故的COVID-19患者的肺组织以及来自感染患者的血液。几乎在每一个系统中,干扰素都被严重抑制。他的团队在5月的《细胞》(Cell)杂志上报告,当SARS-CoV-2阻断干扰素产生时,病毒还加剧了趋化因子的生产,这是一组不同的信使分子,可募集远处的免疫细胞并引发炎症。

由巴黎科钦医院(Cochin Hospita)的免疫学家Benjamin Terrier领导的一个团队的研究结果,作为预印本发表在medRxiv上,与tenOever的研究结果相呼应。Terrier的团队还观察了50名COVID-19患者的血液,发现在那些病情变得严重和危急的患者中,干扰素活性显著降低,同时趋化因子水平升高;但在那些最终为轻度或中度疾病的患者体内却没有发现这种现象。Terrier认为,局部的病毒复制,不受干扰素的控制,并且会引起组织损伤性的炎症,就像从远方被趋化而来的免疫细胞军队一样,其结果是失控的炎症,从而使很多人丧生。(Science, April 24, p. 356)。

但并不是每个人都认为病毒本身就是造成干扰素缺失的原因。洛克菲勒大学(Rockefeller Universit)的传染病遗传学家Jean-Laurent Casanova提出质疑,低干扰素水平是病情恶化的原因还是后果?自2015年以来,他发现了三种遗传性突变,这些突变极大程度上抑制了干扰素的应答,从而提出了遗传倾向在一些严重的COVID-19病例中发挥作用的可能性。

而一些数据则与干扰素完全被抑制的观念不同。北京协和医学院(Peking Union Medical College)的王建伟等人上个月发表在《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)上的一篇论文发现,在8名COVID-19患者的肺液中,许多干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISG's)强烈表达,ISG通常被用作干扰素活性的标志物。同样,在未发表的数据中,美国国立过敏和传染病研究所(U.S. National Institute of Allergy and Infectious Disease)的系统免疫学家John Tsang发现,在35名重症COVID-19患者血液中的免疫细胞中,ISG大量表达。

 

Valerie McCarthy接受了安慰剂或干扰素的注射Valerie McCarthy接受了安慰剂或干扰素的注射


同样,自4月以来,至少有5项研究发现,干扰素治疗或预处理对细胞和感染SARS-CoV-2的小鼠有保护作用。这些研究与早些时候的研究类似,发现早期给予干扰素对新冠状病毒的“表兄”——严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征的小鼠有保护作用。倡议者表示,这些数据支持干扰素作为COVID-19的治疗手段,尤其在感染的早期阶段应用。

但仍有很多注意事项。初始阶段,当作为药物使用时,强大的I型干扰素会造成可怕的副作用,为结束为癌症和其它疾病而应用了若干个月的干扰素的患者清楚,副作用包括类流感样症状、头痛、呕吐和抑郁。但COVID-19治疗不需要连续数月使用干扰素,一项慢性肝炎的试验表明,合成的III型干扰素比I型干扰素的副作用少得多。(I型干扰素在机体的每个细胞上都有受体,但III型并非如此)。

McCarthy的试验是应用III型干扰素。她收到了会出现头痛和疲劳的症状的警告,但她没有被说服。她认为,自己已经很累了……这些症状可以接受。

上个月发表在《科学》(Science)杂志上的两篇论文表明,如果在感染后期给予III型干扰素可能是有危害的。在其中一篇论文中,Wack的小组报告指出,在小鼠中,天然存在的III型干扰素破坏了对从流感中恢复的至关重要的肺部修复机制;在另一篇论文中,波士顿儿童医院(Boston Children's Hospita)的免疫学家Ivan Zanoni带领的团队在小鼠中报告了类似的发现,并且还在重症COVID-19患者的肺液中发现了III型干扰素。Zanoni表示,对于临床人员来说,至少要记住的是,如果要应用III型干扰素作为抗病毒药物,就要尽早使用。

多伦多大学(University of Toronto)的免疫学家Eleanor Fish等人正在发起两项预防性干扰素试验,她表示数据已经证明干扰素的安全性。Fish等人在《免疫学前沿》(Frontiers in Immunology)杂志上发表了一项针对中国武汉77名住院患者的非对照研究。报告阐述,给予I型干扰素(同时有/无抗病毒药物应用)的患者比其他患者的关键炎症生物标志物水平更低,并且也比未使用干扰素的患者提前7天清除病毒。类似的有前景的研究结果发表在Fish多年前发表的非对照研究中,该研究调查了药物对SARS和埃博拉住院患者的影响。Fish表示,对于这种“干扰素在后期应用有害的说法”,她只想把它“扔出窗外”。

即使科学家争论着潜在的生物学问题,但他们也敏锐地意识到,只有受控的临床试验才能回答他们的问题。至于McCarthy,在首次检测病毒阴性8周后,她挣扎着慢跑了3公里。她仍然不知道自己注射的是安慰剂还是干扰素。和其他人一样,她也要等待试验的结果。


原文检索:
Meredith Wadman. (2020) Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? Science, 369: 125-126.
郭庭玥/编译

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