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新冠病毒知多少

May 12, 2020 No Comments

新冠病毒知多少

科学家正在努力解析SARS-CoV-2的致病机理,它从哪里来,以及它接下来会造成什么影响等问题——但是关于COVID-19的来源仍是未知。

1912年,德国兽医发现一只腹部肿大的猫有发热症状。这被认为是冠状病毒引起疾病的首个被报道的案例。那名兽医当时并不知道这是冠状病毒,但那时冠状病毒也导致了鸡支气管炎和猪的肠道疾病——对于出生不到两周的小猪,这种病毒几乎百分百致命。

这些病原体之间的联系直到20世纪60年代才被发现,当时英国和美国的研究人员分离出了两种具有冠状结构、引起人类普通感冒的病毒。科学家很快注意到,在患病动物身上发现的病毒具有同样的刚毛结构,上面布满了尖锐的蛋白质突起。在电子显微镜下,这些病毒形似日冕,这使得研究人员在1968年将其命名为冠状病毒。

冠状病毒是一个杀伤力极大、跨种族传播能力强的家族:狗冠状病毒可以伤害猫,猫冠状病毒可以破坏猪的肠道。过去,研究人员认为冠状病毒在人类身上只会引起轻微的症状,直到2003年爆发的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)才揭示出这些病毒具有强大的致死能力。

现在,随着COVID-19大流行造成的死亡人数激增,研究人员正在努力揭示最新冠状病毒(SARS-CoV-2)的生物学特性。新冠病毒的资料已经日趋完整。科学家了解到,这种病毒已经进化出一系列适应性,使它比人类迄今遇到的其它冠状病毒更具致命性。与近亲不同,SARS-CoV-2可以很容易地从多个角度攻击人体细胞,主要攻击目标是肺部和咽喉。一旦进入体内,病毒就会利用各种各样的危险分子。基因证据表明,它可能已经在自然界隐藏了几十年。

但关于这种病毒还有许多关键的未知因素,包括它如何确切地杀死人,它是否会演变成某种更致命或更不致命的病毒,以及它能否揭示关于下一次冠状病毒家族爆发的信息。

英国爱丁堡大学(University of Edinburgh)研究病毒进化的Andrew Rambaut指出,将会有更多的病毒出现,或者已经出现,或者正在形成。

 

一家坏分子

在攻击人类的病毒中,冠状病毒是一种大型病毒。它们的直径为125纳米,即使在个头普遍较大的RNA病毒——大多数新出现疾病的主要来源——中,它也是名大个子。但是冠状病毒的基因组非常特别。冠状病毒有3万个碱基,是所有RNA病毒中基因组最大的病毒。它们的基因组大小是艾滋病病毒和丙型肝炎病毒的三倍多,是流感病毒的两倍多。

冠状病毒也是少数几种具有基因组校对机制的RNA病毒之一,这种机制可以防止病毒积累对其不利的突变。这种能力可能是普通抗病毒药,如利巴韦林,对丙型肝炎等病毒有效,却不能抑制SARS-CoV-2的原因。毕竟,这些药物通过诱导突变来削弱病毒,但在冠状病毒中,基因组校对机制可以抵抗这种作用。

突变对病毒有其优势。流感病毒变异的频率是冠状病毒的三倍,这使得它能够快速进化并对疫苗产生抗性。但是冠状病毒有一种特殊的技巧使突变能增加其活力:它们频繁地重组,与其它冠状病毒交换RNA片段。通常情况下,这是一种毫无意义的、相似部分在相似病毒之间的交换。Rambaut指出,但是当两个冠状病毒远亲在同一个细胞中相遇时,这种重组可能导致产生更强大的病毒——从而增强感染力和跨物种传播能力。

重组经常发生在蝙蝠体内,蝙蝠携带61种已知会感染人类的病毒,有些种类的蝙蝠甚至携带多达121种。在大多数情况下,病毒不会伤害蝙蝠,关于为什么蝙蝠的免疫系统能够对付这些入侵者有几种理论。今年2月发表的一篇论文认为,被病毒感染的蝙蝠细胞迅速释放出一种信号,使它们能够承受病毒的毒性。

关于第一种冠状病毒诞生的时间,各个团队的估计大不相同,范围在从1万年前到3亿年前。科学家现在已经发现了几十种冠状病毒,其中有7种会感染人类。在导致普通感冒的四种病毒中,有两种(OC43和HKU1)来自啮齿动物,另外两种(229E和NL63)来自蝙蝠。导致严重疾病的三种病毒SARS-COV、中东呼吸综合征MERS-CoV和SARS-COV-2均来自蝙蝠。但是科学家认为通常有一个媒介——被蝙蝠感染的动物将病毒传播给人类。对于SARS,中间媒介被认为是果子狸。这些果子狸在中国的活体动物市场上被出售。

SARS-CoV-2的起源仍然是一个悬而未决的问题。这种病毒与在中国云南一个山洞里的蝙蝠体内发现的一种病毒有96%的遗传物质相同——研究人员表示,这可能提示,它来自蝙蝠。但有一个关键的区别。冠状病毒的突刺蛋白有一个被称为受体结合域的单元,这是它们成功进入人类细胞的关键。SARS-CoV-2结合域特别有效,它与云南蝙蝠病毒在这方面存在巨大差异,后者似乎不感染人类。

更复杂的是,一只名为穿山甲的有鳞食蚁兽携带了一种冠状病毒,这种病毒的受体结合域与感染人类的新冠病毒几乎完全相同。但其与SARS-CoV-2的基因的相似率仅为90%,所以一些研究人员怀疑穿山甲不是中间媒介。突变和重组都在起作用,这一事实使确认SARS-CoV-2来源的工作变得复杂。

但过去几个月公布的尚未经过同行评议的研究表明,SARS-CoV-2——或一个非常相似的祖先——已经在某些动物体内潜伏了几十年。根据3月6日发表在网上的一篇论文,导致SARS-CoV-2的冠状病毒谱系早在140多年前就从穿山甲中被分离出来。然后,在过去40-70年的某个时候,SARS-CoV-2的祖先从蝙蝠中分离出来,蝙蝠来源的冠状病毒随后失去了存在于其祖先中的有效受体结合域。4月21日发表的一项研究使用不同的分析方法得出了非常相似的结论。

加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的进化生物学家、第二项研究的作者之一的Rasmus Nielsen表示,这些结果表明SARS-CoV-2可能具有漫长的家族史。许多来自蝙蝠和穿山甲的冠状病毒可能与SARS-CoV-2一样,也携带着致命的受体结合域,其中一些可能也能引起严重疫情。他指出,有必要对通过人畜共患病传播而出现的新病毒株继续进行监测,并提高警惕。

 

致病机制

虽然已知的人类冠状病毒可以感染许多细胞类型,但它们都主要导致呼吸道感染。不同之处在于,导致普通感冒的四种病毒很容易攻击上呼吸道,而MERS-CoV和SARS-CoV不容易攻击上呼吸道,但更容易感染肺部细胞。

不幸的是,SARS-CoV-2可以非常有效地做到这两点。伊利诺伊州芝加哥大学(University of Chicago)的病理学家Shu-Yuan Xiao指出,这给了它两个优势。比如,如果你的邻居咳嗽时向你发出10个病毒颗粒,可能就足以在你的喉咙里引起感染,但那里发现的毛发状的纤毛可能会发挥它们的作用,清除入侵者。Xiao表示,如果你的邻居离你比较近,并且向你咳出100个颗粒,那么病毒就有可能直接进入你的肺部。

这些不同的能力可能解释了为什么COVID-19患者有如此不同的经历。病毒可以从喉咙或鼻子开始,产生咳嗽,扰乱味觉和嗅觉,然后在那里结束。患者就像得了普通感冒一样。或者它会影响到肺部使器官变得虚弱。爱荷华大学(University of Iowa)研究冠状病毒的免疫学家Stanley Perlman指出,它是如何到达肺部的,是一个细胞传染另一个细胞,还是以某种方式直接到达肺部,目前还不清楚。

德国慕尼黑施瓦宾诊(Munich Clinic Schwabing)的传染病医生Clemens-Martin Wendtner表示,这可能是免疫系统出了问题,导致病毒潜入肺部。大多数感染者会产生中和抗体,这些抗体由免疫系统定制,与病毒结合,阻止病毒进入细胞。Wendtner提醒,但有些人似乎做不到。这可能就是为什么有些人在出现轻度症状,然后一周后才能康复,而另一些人却患上了晚发性肺病。但是病毒也可能绕过喉部细胞直接进入肺部。Wendtner指出,患者可能会得肺炎,但没有通常会出现的轻微症状,如咳嗽或低烧。拥有这两个感染点意味着SARS-CoV-2可以将普通感冒冠状病毒的传播能力与MERS-CoV和SARS-CoV的致死率混合。这是多种冠状病毒毒株毒性的危险组合。

该病毒在上呼吸道感染并积极繁殖的能力令人吃惊,它的近亲SARS-CoV就不具备这种能力。上个月,Wendtner公布了他的团队从9名COVID-19患者的喉咙中培养出病毒的实验结果,结果显示病毒在喉咙中活跃地繁殖和传染。这就解释了近亲之间的一个重要区别。SARS-CoV-2可以在症状开始之前就将病毒颗粒从喉咙中释放到唾液中,然后很容易地在人与人之间传播。SARS-CoV在这方面的效果要差得多,它只有在症状完全出现时才会传播,从而更容易控制。

这些差异导致了对SARS-CoV-2致命性的一些混淆。一些专家和媒体报道将其描述为没有SARS-CoV那么致命,因为SARS-CoV-2杀死了大约1%的感染者,而SARS-CoV的致死率大约是它的10倍。但是Perlman提醒,这种看法是错误的。SARS-CoV-2更容易感染人类,但许多感染不会发展到肺部。一旦进入肺部,它可能同样致命。

当病毒进入肺部时,它的作用在某些方面与呼吸道病毒相似,尽管还有很多未知之处。像SARS-CoV和流感一样,SARS-CoV-2会感染并破坏肺泡——肺泡是肺部的微小囊,负责将氧气输送到血液中。当分隔这些囊和血管的细胞屏障被破坏时,血管中的液体渗漏进来,阻止氧气进入血液。其它细胞,包括白细胞,进一步堵塞气道。在一些病人身上,强大的免疫反应会清除所有这些,但是免疫系统的过度反应会使组织损伤更严重。Xiao指出,如果炎症和组织损伤太严重,肺部就无法恢复,病人就会死亡或肺部严重受损。从病理学的角度来看,我们在这里看不到太多的独特性。

与SARS-CoV、MERS-CoV和动物冠状病毒一样,SARS-CoV-2对肺部的损害并不止于此。SARS-CoV-2感染可以引发一种过度的免疫反应,称为细胞因子风暴,可导致多器官衰竭和死亡。该病毒还可以感染肠道、心脏、血液、精子(MERS-CoV也如此)、眼睛,可能还有大脑。中国广州医科大学(在SARS和COVID-19疫情期间均起到重要作用的机构)的肺病学家关伟杰表示,鉴于一些COVID-19患者也发生了肾脏、肝脏和脾脏损伤,病毒可能通过血液,感染各种组织和器官。这种病毒可能会感染血液供应到达的任何地方。

但是Wendtner表示,尽管病毒的遗传物质出现在这些不同的组织中,但是还不清楚这些损害是由病毒造成的,还是由细胞因子风暴造成的。他们的中心正在进行尸检。更多的数据很快就会出来。

无论是感染咽喉还是肺部,SARS-Cov-2都会利用其突刺蛋白破坏宿主细胞的保护膜(图:致命的入侵者)。首先,该蛋白的受体结合域与位于宿主细胞表面的ACE2受体结合。ACE2在全身各器官的动脉和静脉内膜上都有表达,但在肺泡和小肠内膜上的表达尤为密集。

虽然确切的机制仍然未知,但证据表明,病毒黏附到细胞后,宿主细胞在病毒的多碱基酶切位点裂解突刺蛋白,从而暴露出融合多肽。融合多肽促进病毒膜和细胞膜的融合,从而促进病毒的RNA进入宿主细胞。一旦入侵者的遗传物质进入细胞,病毒就会控制宿主的分子机制来产生新的病毒颗粒。然后,这些病毒颗粒离开细胞去感染其他人。

 

致命的入侵者

 

 

强大的突刺蛋白

SARS-CoV-2是唯一一种能够强行进入细胞的病毒。SARS-CoV和SARS-CoV-2都能与ACE2结合,但SARS-CoV-2的受体结合域非常强效,其与ACE2结合的能力是SARS-CoV的10-20倍。Wendtner指出,SARS-CoV-2在感染上呼吸道方面做得非常好,甚至可能存在第二种受体,这种病毒可以利用这种受体发动攻击。

更麻烦的是,SARS-COV-2似乎利用宿主体内的弗林蛋白酶来裂解病毒的突刺蛋白。研究人员认为这令人担忧,因为弗林蛋白酶在呼吸道中含量丰富,在全身都能找到。它也是其它可怕的病毒,包括艾滋病毒、流感、登革热和埃博拉病毒进入细胞的助手。相比之下,SARS-CoV使用的多碱基酶切位点要少得多,也没有那么有效。

科学家认为,弗林蛋白的参与可以解释为什么SARS-CoV-2如此擅长于从一个细胞传播到另一个细胞,从一个人传播给另一个人,甚至可能从动物转移到人类。杜兰大学(Tulane University)的病毒学家Robert Garry估计,SARS-CoV-2侵入肺部的几率是SARS-CoV的100 – 1000倍。当他看到SARS-CoV-2有多碱基酶切位点时,他那天晚上根本没睡好。

一个重要问题是,这个特殊的多碱基酶切位点的遗传指令从何而来。尽管病毒可能通过重组获得它们,但从未在任何物种的任何其它冠状病毒中发现这种特殊的结构。确定它的起源可能是谜题的最后一块,它将决定哪种动物是该病毒的来源。

 

故事结尾

一些研究人员希望,随着时间的推移,病毒会通过一系列变异来减弱毒性,使其适应于人类。按照这种逻辑,它将变得不那么致命,并有更多的机会传播。但是研究人员还没有发现任何减弱的迹象,这可能是由于病毒有效的基因修复机制。广州中山大学冠状病毒研究人员郭德银指出,COVID-19病毒的基因组非常稳定,他没有看到任何由病毒突变引起的致病性的变化。

Rambaut同样不认为,随着时间的推移,病毒会变得更温和,从而使宿主免受感染。事情不是这样的,只要病毒能成功感染新的细胞,繁殖并传播给新的细胞,它是否会伤害宿主并不重要。

但也有人比较乐观。世界卫生组织SARS研究和流行病学部门负责人Klaus Stohr表示,人体可能产生至少具有部分保护效果的抗体。免疫系统不会是完美的——重新感染的人仍然会出现轻微的症状,就像他们现在因普通感冒而出现的症状一样,但严重病例可能会变得非常罕见。病毒的校对机制意味着它不会迅速变异,而被感染的人将保留有力的保护。

Stohr提醒,到目前为止,最可能的情况是,病毒将在相对较短的时间内继续传播并感染世界上的大多数人,他认为是1到2年内。之后,病毒将继续在人群中传播,很可能是永远。就像四种通常温和的人类冠状病毒一样,SARS-CoV-2会持续传播,主要引起轻度上呼吸道感染。由于这个原因,疫苗就不是必须的了。

之前的一些研究也支持这一观点。一项研究显示,当人们接种引起普通感冒的冠状病毒229E时,他们的抗体水平在两周后达到峰值,一年后仅略有上升。这并没有阻止一年后的感染,但是随后的感染导致了很少的症状和更短的排毒期。

OC43冠状病毒为这场大流行的走向提供了一个模型。这种病毒也使人类患上普通感冒,但比利时鲁汶大学(University of Leuven)的基因研究表明,OC43在过去可能是一个杀手。该研究表明,OC43在1890年左右从牛传播到人类,牛从老鼠那里得到了它。科学家认为,OC43是导致1889 – 1890年全球超过100万人死亡的流行病的罪魁祸首,而之前人们认为是流感爆发导致的疫情。今天,OC43继续广泛传播,这可能是由于持续接触该病毒使大多数人对其免疫。

但是,即使这个过程降低了OC43的致命性,目前还不清楚SARS-CoV-2是否会发生类似的情况。一项针对猴子的研究显示,猴子体内保留了SARS-CoV-2抗体,但研究人员只报告了感染后的前28天,所以目前还不清楚这种免疫力持续了多长时间。在两到三年的时间里,SARS-CoV的抗体浓度也显著下降。这些降低的水平是否足以预防感染或降低严重程度还没有经过测试。猫、牛、狗和鸡似乎无法对有时会致命的冠状病毒免疫,因此兽医多年来一直在努力开发疫苗。尽管人们对SARS-CoV-2是否有免疫力存在种种疑问,但一些国家正在推广一种想法,即给予幸存者“免疫力护照”,使他们能够冒险外出,而不必担心被感染或感染他人。

许多科学家对OC43是否曾像SARS-CoV-2那样致命持保留意见。Perlman表示,人们喜欢认为“其它冠状病毒也很可怕,但慢慢变得很温和”,“这是一种乐观的思考方式,但目前还没有证据表明这一点。”

 


原文检索:
David Cyranoski. (2020) Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic. Nature, 581: 22-26. 
张洁/编译

 

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