首页  >  热点  >  新闻特写  >  文章正文
shRNA表达克隆

非洲基因组学新篇章

Feb 25, 2020 No Comments

尼日利亚埃德传染病实验室的研究生使用基因编辑工具CRISPR来检测血液样本中的拉沙病毒

尼日利亚埃德传染病实验室的研究生使用基因编辑工具CRISPR来检测血液样本中的拉沙病毒。

 


尼日利亚正准备成为遗传学研究的中心,但是一些顽固的挑战阻碍了这一进程。

在拉各斯富裕的海滨社区,金融和科技企业家在艺术开幕式和别致的餐馆与投资者交流。现在,生物技术正在进入这个领域。34岁的Abasi Ene-Obong在过去6个月里一直在全球各地穿梭,试图吸引投资者和合作者参与一个名为54Gene的项目。这家基因公司以非洲54个国家的名字命名,目标是在Y Combinator和Fifty Years等硅谷风投公司的支持下,建立非洲最大的生物银行。这一努力的第一步是本月初启动的一项研究,对10万尼日利亚人的基因组进行排序和分析。

在一家时髦的非洲融合餐厅,Ene-Obong正在解释该公司如何将精准医疗带到尼日利亚,同时还能产生利润。他谈到了一些无法公开姓名的新投资者和合作伙伴,然后拿出手机,展示了他刚刚购买的一处房产的照片,这处房产是为了扩大公司的实验室空间。

Ene-Obong表示,他的大愿景是,他们能推动新药发现,他不想为了科学而科学,他想用科学来解决问题。

现在说他是否会成功还为时过早。但他的雄心在十年前是不可想象的,当时尼日利亚的大多数大学和医院甚至缺乏现代遗传学研究的最基本工具。54Gene公司的首席执行官Ene-Obong正搭乘一波对非洲基因组学的兴趣和投资的浪潮,这股浪潮正在尼日利亚蔓延。在该国西部的一个农村小镇,一位微生物学家正在建设一个价值390万美元的基因组中心。在首都阿布贾,研究人员正在改造国家参考实验室(National Reference Laboratory),分析储存在新生物银行的20万份血液样本的DNA。该实验室研究从糖尿病到霍乱的一切疾病,这些努力旨在建立国家的科技实力,使来自非洲的遗传成果——出版物、专利、工作和任何由此产生的治疗——流回非洲大陆。

世界其他国家对此也很感兴趣。非洲的遗传多样性比其他任何大陆都要丰富得多,因为人类起源于那里。这种多样性可以为人类进化和常见疾病提供洞见。然而,被分析的基因组中只有不到2%来自非洲。非洲大陆缺乏分子生物学研究,这也意味着非洲人可能无法从针对特定基因变异的药物中获益。传染病监测也存在不足,这意味着危险的病原体可能逃避检测,直到疫情大到难以控制。

但是,尼日利亚的基因革命可能很快就会胎死腹中。尽管该国是非洲最大的经济体,但其研究预算仅为国内生产总值(GDP)的0.2%。因此,生物学家需要依靠私人投资或来自非洲以外的资金。美国通过一个名为“H3Africa”的项目向尼日利亚遗传学家提供的最大一笔资助将在两年后到期。还有其他挑战。这将影响项目的连续性。鉴于非洲大陆巨大的经济差异和剥削历史,非洲的人类研究需要丰富的交流和独特的伦理考虑。尼日利亚缺乏可靠的电力供应,阻碍了那些依赖于零度以下的冰柜、敏感设备和计算能力的研究。

 

54Gene公司的目标是建立非洲最大的生物银行
54Gene公司的目标是建立非洲最大的生物银行。

 

然而,凭借尼日利亚人闻名的勤劳,科学家正在向前推进。Ene-Obong希望通过与制药公司的合作关系进行研究,其他遗传学家正在争取国际资助和合作,或者开展通常由非洲以外的实验室提供的付费式生物技术服务。去年11月,尼日利亚国家参考实验室的首席分子生物工程师Nnaemeka Ndodo成立了尼日利亚人类遗传学协会(Nigerian Society of Human Genetics),希望将科学家聚集在一起。

 


奠定基础

大约15年前,尼日利亚遗传学家Charles Rotimi感到十分沮丧。为了做前沿研究,他离开了非洲,尽管享受着学业上的成功,但他更愿意为祖国科研事业做贡献。像他这样有心报国,却只能在他国做科研的学者远不止他一个人。

许多尼日利亚学者移居国外。根据华盛顿特区移民政策研究所(Migration Policy Institute)的数据,在美国25岁及以上的尼日利亚人中,29%拥有硕士或博士学位,而美国总人口中只有11%拥有硕士或博士学位。

2008年,Rotimi加入位于马里兰州贝塞斯达的NIH后,与院长Francis Collins共同策划了一项计划,旨在推动非洲的遗传学研究。Rotimi对一次性的资助不感兴趣,他希望能为科学繁荣发展奠定基础。对Rotimi来说,最重要的是创造就业机会,这样人们就可以在当地工作。2010年,NIH和伦敦一家生物医学慈善机构惠康基金会(Wellcome)宣布了H3Africa项目,即“非洲人类遗传与健康”项目。它已成为一项耗资1.5亿美元、为期10年的行动计划,可支持12个非洲国家的研究所。其成功的标准不在于发表论文的数量,而在于在2022年资助结束后非洲一流研究者的数量。

为了实现这一目标,H3Africa的研究人员意识到,他们需要修改研究规定和程序,以获得公众的信任。因此,除了收集血液然后离开——这种方法被轻蔑地称为“直升机研究”——该团队中的许多研究人员还投入了大量时间,使研究适应非洲的情况。

例如,当尼日利亚伊巴丹大学(University of Ibadan)的神经病学家Mayowa Owolabi为他在非洲进行的关于中风基因的H3Africa研究招募健康对照者时,他的团队发现,许多人的血压高得惊人,但他们自己并不知道。尼日利亚是世界上中风率最高的国家之一,Owolabi意识到,社区需要的医疗信息和基本护理比遗传学更迫切。因此,他将研究范围扩大到运动、吸烟和饮食方面的教育。在发现许多人从未听说过遗传学之后,研究小组试图解释这一概念。

这是一个持续的过程。去年11月的一个早晨——该项目已经进行了七年——伊巴丹的一位社区领袖拜访了Owolabi的私人诊所。这位领袖表示,由于参与这项研究的人想知道他们基因测试的结果,从而令局势更为紧张。Owolabi则回答,他们仍在寻找可以揭示个体患中风风险的基因标记,可能要过很多年才能找到。Owolabi后来指出,这是一个暖心的问题,因为如果人们要求进行检测,这意味着这项研究是正确的。

54Gene公司首席执行官Abasi Ene-Obong正准备使尼日利亚成为一个遗传学大国
54Gene公司首席执行官Abasi Ene-Obong正准备使尼日利亚成为一个遗传学大国。

 

与许多非传染性疾病一样,中风是由生物和环境因素共同造成的,这一事实也使发现中风的遗传基础变得复杂。Owolabi翻阅了一本蓝色的问题手册,迄今已有9,000名参与者回答了这些问题。它询问了从家庭病史到受教育程度的方方面面。即使没有DNA数据,答案中也隐藏着真知灼见:例如,研究小组发现,每天吃绿叶蔬菜的年轻尼日利亚人和加纳人患中风的几率更小。这仅仅是个开始。Owolabi提醒,你可以看到我们积累的数据,他认为他们甚至没有完成对3%的数据的分析,所以他们需要获得更多的资金来继续这项工作。

Owolabi 的团队目前正在向NIH、惠康基金会(Wellcome)和其他国际捐助者申请新的资助,以便在H3Africa资助计划结束后继续这项工作。为了增加自己对合作者和捐助者的吸引力,他们增加了在伊巴丹的工作量。直到去年,大部分的基因分析都是在塔斯卡卢萨的阿拉巴马大学(University of Ibadan)进行的。但去年6月,伊巴丹大学(University of Ibadan)安装了一个计算机集群,以为该项目服务,现在有三名年轻的生物信息学家正在处理这些数据。专注于生物信息学的博士生Adigun Taiwo Olufisayo表示,大数据业务正在发生。他同时承认资金紧张。

去年,研究小组的其他研究生开始从样本中提取DNA,这样他们就可以在样本中寻找与中风有关的基因变异。在一个橱柜大小的房间里,技术人员在冰箱旁边贴上管道的标签。研究中风后记忆丧失的博士生Coker Motunrayo坐在柜台上,因为没有足够的空间放椅子。她坚称H3Africa项目是成功的,尽管他们的基因研究工作才刚刚开始。Motunrayo指出,与5年前相比,他们取得的进步会让人大吃一惊。

 

尖端研究

也许目前西非最先进的基因组研究机构位于尼日利亚西南部的埃德。在救世主大学(Redeemer’s University),一个由尼日利亚巨型教堂建立的私人机构里,微生物学家 Christian Happi正在建立一个基因组学研究的帝国。建筑队正忙着为非洲传染病基因组学卓越中心(African Centre of Excellence for Genomics of Infectious Diseases)建造一个价值390万美元的家。

Happi大步穿过一个阳台,进入一系列的房间,这些房间将成为一个高水平的生物安全实验室,适合研究埃博拉病毒和其他危险的病原体。附近的另一个小房间将安置一台由加州圣地亚哥Illumina公司制造的NovaSeq 6000机器,这台价值数百万美元的设备可以在不到12小时内对整个人类基因组进行测序。Happi指出,这是在非洲大陆上的第一个具备这样模型的仪器,这台仪器将他的中心和非洲被定位为“成为精准医疗领域的参与者”。随后Happi宣布,他们还采购了赫尔曼米勒家具,正在运来的路上。这样的条件对他在麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和马萨诸塞州剑桥市哈佛大学(Harvard University)的合作者足够有吸引力,对他的团队也足够好。

 

Onikepe Folarin和Christian Happi站在尼日利亚即将建成的传染病研究基因组中心前

Onikepe Folarin和Christian Happi站在尼日利亚即将建成的传染病研究基因组中心前。

 


Happi计划几个月后把他的实验室搬到非洲传染病基因组学卓越中心里去。但该小组已经在对新出现的疫情进行深入研究。Happi的一名研究生Judith Oguzie坐在一张小桌旁,盯着笔记本电脑上的一张互动饼状图。该图表显示了从一家医院运送到实验室的血样中恢复的所有基因序列,这些血样是全国范围内研究哪些微生物让人发烧的努力的一部分。通常情况下,医生会对患者进行他们认为最有可能的疾病,比如疟疾测试,但这意味着其他感染可能被忽略。例如,Oguzie正在研究的序列属于导致疟疾的疟原虫、导致致命的拉沙热的病毒,以及人类乳头瘤病毒。

Oguzie指出,几年前,她在处理一家医院的样本,这家医院的病人因为发烧无法确诊而死亡。在下一代测序的帮助下,她发现他们感染了导致黄热病的病毒。她向Happi展示了结果,Happi向尼日利亚疾病控制中心(Nigeria Centre for Disease Control, NCDC)报告了这一消息,该中心迅速开展了疫苗接种运动。

这正是Oguzie想从科学中得到的。当Oguzie解决了与生活有关的问题时,便很开心。她在博尔诺读大学期间就一直努力学习,甚至在恐怖组织博尔诺圣地(Boko Haram)开始袭击这个北部州之后也是如此。她在课堂上听到了炸弹爆炸的声音,也认识被枪击的人。

尽管如此,Oguzie还是在2011年完成了学业。几年后,她有了一个儿子,想和家人留在尼日利亚,但她很难找到一所能让她在遗传学方面出类拔萃的研究生院。当她发现Happi的实验室时,她已经开始申请英国、澳大利亚和美国的大学读研究生了。

Happi原本就职于波士顿的哈佛公共卫生学院(Harvard School of Public Health),经过劝说之后,决定回到尼日利亚。救世主医院当时的副校长是一位很有影响力的病毒学家,名叫Oyewale Tomori。他为Happi提供了一份丰厚的实验室启动资源,以营造一个类似于他在哈佛已经习惯的环境。

Happi加入哈佛大学后不久,就获得了总额为680万美元的H3Africa资助,这些资助产生了一些令人印象深刻的项目。例如,他和他的合作者绘制了该国爆发的最大规模的拉沙病毒(Lassa virus)感染的传播情况。他还为一个非洲基因组中心赢得了世界银行的资助。这项资助是根据诸如培训来自另一个非洲国家的研究生或研究人员等里程碑而逐步支付的。到目前为止,他的中心已经获得了900多万美元的资助。

Happi指出,这些经费意味着他可以为有经验的研究人员提供报酬,使他们不会离开尼日利亚,并使他的实验室跟上这个快速发展的领域。Happi邀请了一群来自美国的顶级传染病科学家与他在埃德的团队合作。Happi想建立一个他们可以一起工作的地方,而不是一个东西被拿走的地方。

但是在Happi旁边的一间办公室里,遗传学家Onikepe Folarin说她没有时间进行研究,因为她一直在写拨款申请,并向捐助者汇报各种里程碑事件。为了减少对资助的依赖,她和Happi计划开始销售基因组学服务。

目前,非洲研究人员花了很多资金从中国和美国运送样品和试剂,而这些东西经常被滞留在港口。但是,Happi希望利用他的测序设备和机器来生产引物等重要试剂,为非洲大陆的其他研究人员提供商业服务,并利用这笔钱来资助他的研究。

 

商业化服务的难题

作为一名植物遗传学家的儿子,54Gene的创始人Ene-Obong对国际资助的时断时续产生了一定的焦虑。因此,在获得遗传学博士学位后,他学习了以可持续推动研究为目标的商业。他对54Gene项目的一个想法是,向药物开发公司收费,使他们获得54Gene公司生物银行的基因数据。这种模式在其他地方被证明是成功的。例如,去年,英国生物银行从4家制药巨头那里获得了1.2亿美元,用于获取12.5万人的信息。

54Gene公司不愿透露它是如何资助这项分析尼日利亚人10万个基因组的研究的,但它得到了全国17家医院的医生的支持,他们将把患有癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等慢性疾病的患者的血样送到54Gene公司。

但是,作为尼日利亚第一个以营利为目的的基因研究项目,54Gene必须在未知的道德领域中航行。如果人们捐出样本用于研究,然后得知公司在他们为支付医疗费用而苦苦挣扎时盈利了,他们可能会感到被欺骗。在尼日利亚——以及更普遍的非洲——人们普遍担心自己会被利用,因为从奴隶制到钻石,非洲大陆上的一切东西都曾被利用。正如国家疾病控制与预防中心高级实验室顾问Anthony Ahumibe所说:“血液是一种资源,无论是在人体内还是在体外。”

这些担忧是有充分根据的。例如,去年,位于英国辛克斯顿的桑格研究所(Sanger Institute)因将一种基于非洲基因组数据的基因芯片授权给美国生物技术公司Thermo Fisher而受到抨击。Thermo Fisher公司计划生产这种芯片以盈利。这激怒了与英国团队合作的非洲研究人员和没有同意这项协议的乌干达研究参与者。

 

长期以来,人们一直担心尼日利亚基础设施不足,这让科技公司感到沮丧
长期以来,人们一直担心尼日利亚基础设施不足,这让科技公司感到沮丧。

 

生物伦理学家Aminu Yakubu看到了潜在的灾难,去年提出与54Gene合作,帮助该公司提出解决方案。在H3Africa项目开始时,他帮助修改了尼日利亚的规定。 Yakubu表示,他理解为什么人们会持怀疑态度,因此他们将尽可能透明,并对有关剥削的担忧保持敏感。Yakubu和Ene-Obong正在想办法在做出基因发现之前,给公众一些回馈。例如,他们可以向缺乏透析机的参与医院捐赠透析机。Ene-Obong表示,他们这样做不仅仅是为了赚钱。作为一家私营公司,他们需要资金来运营,但他的目标是研究非洲遗传学,并将这些见解转化为帮助人们的产品。

 

障碍重重

与他们的年轻同事不同,一些有成就的尼日利亚研究人员不愿庆祝该国基因组学无可争议的发展,因为他们看到了前进道路上的障碍。最大的挑战之一是缺乏国家资金。2016年,尼日利亚政府似乎意识到了研究的重要性,于是批准了一项措施,将国内生产总值的1%投入科学技术。去年,这笔经费将达到38亿美元,但从未兑现,研究预算仍然保持在每年7.5亿美元左右——所有领域的总额。

Tomori将这种情况与另一个中等收入国家中国进行了比较。十年前,中国政府在遗传学领域推出了免税和为科学家提供住房等激励措施,并投入了2%的GDP用于研究。这些投资获得了回报:2018年,中国生物技术投资超过欧洲。

由于尼日利亚政府没有为科学提供足够的资金,他制定研究议程的权力有限。加拿大多伦多大学(University of Toronto)流行病学家Prabhat Jha表示,这可能会阻碍遗传学项目,因为最有力的研究源于国家的长期行动,如英国生物银行(UK Biobank)和中国嘉道理生物银行(China Kadoorie Biobank)。尼日利亚确实有一些大型的生物样本库,通常与特定的研究项目相关,而54Gene项目会增加这些样本库,但Jha提醒,通常很难从不同的研究中拼凑出样本,因为收集数据的目的不同。创建一个统一的基因组计划应该是优先考虑的事情。如果在非洲有良好的前瞻性研究,他们就能真正开始了解非洲疾病和死亡的关键决定因素。

更基本的问题阻碍了成功,尤其是缺乏可靠的电网。Tomori表示,在政府建成基础设施之前,他们无法继续推进。与此同时,研究机构和企业将大量预算用于备用发电机、柴油燃料和太阳能电池板。根据国际货币基金组织(International Monetary Fund)去年发布的一份报告,尼日利亚每年因电力供应不足而给该国造成了约290亿美元的损失。在全球发展中心(Center for Global Development)的一项调查中,尼日利亚蓬勃发展的科技行业将电力列为头号制约因素。

Tomori指出,为了改变现状,他的尼日利亚同事必须说服他们的领导和公众,强调科学投资很重要。如果我们坐在实验室里做同样的事情,情况不会改善。我们需要走出实验室,和公众以及政府官员讨论这些问题。

但是尼日利亚科技部(Nigerian Ministry of Science and Technology)的基因组学研究主任Oyekanmi Nash认为,一旦科学开始带来切实的好处,政府的资金将更加自由地流动。他认为是H3Africa启动了第一步。现在,Nash指出,这取决于研究人员的努力,并展示科学能带来的益处。Nash加入了54Gene计划,为10万个基因组测序,因为这家初创公司承诺将基因结果转化为药物。一旦我们变得足够强大,政府就会倾听我们的意见。

这是一个艰难的赌注,特别是考虑到尼日利亚的经济仍然低迷。但是这个国家年轻的遗传学家除了乐观之外没有其他选择。Ndodo指出,这并不容易。他们大多数人工作到深夜,贷款到(尼日利亚)国外接受培训,然后回来改变体制。科学家的立场比他们的前辈更加坚定。信念支持着他们。没有其他人会讲述他们的故事,也没有人会研究针对他们的自身利益。

 


原文检索:
Amy Maxmen. (2020) The next chapter for African genomics. Nature,578: 350-354.
张洁/编译

新闻特写, 热点
No Responses to “非洲基因组学新篇章”

Leave a Reply


− seven = 0