日本再生医学政策的是与非

日本政府2014年出台的干细胞政策，为再生医学疗法的上市提供了快车道，推动了再生医学的繁荣，但患者可能会为此付出代价。

在东京最时髦的时尚区——在一家昂贵的法式糕点店的2楼，在美甲沙龙和珠宝店旁边——海伦诊所（Helene Clinic）的临床医生正在给病人注射治疗心血管疾病的干细胞。穿着漂亮、脖子上系着大蝴蝶结的前台小姐，领着来自中国的医疗游客，穿过水族馆，最后到达诊所的检查室。

在海伦诊所的典型治疗中，临床医生从病人耳后取出皮肤活检，从耳内脂肪组织中提取干细胞。他们声称，这会让这些细胞在体外增殖，然后通过静脉注射回病人体内，这些细胞会参与修复机体损伤过程——对这些病人来说，能使动脉粥样硬化的血管重新疏通。

墙上的两幅海报勾勒出了由大型制药公司支持的、发表在顶级科学期刊上的有希望的结果。它们给人一种合法的感觉，但都没有提供支持新疗法进入临床的治疗数据。当一位伪装成病人的来访者追问细节时，一名前台小姐表示，她无法提供证据证明诊所的服务在治疗这种疾病方面是有效的，这主要是因为在不同的病人身上，治疗效果有很大差异。她最终解释，治疗更多的是为了预防。这具有抗衰老作用。

随后，《自然》（Nature）杂志联系该公司，提出了一系列问题，但一名代表拒绝提供证据来证明治疗有效，并表示公司会在未来的会议报告中公布结果。他确认海伦诊所按照法律的要求进行了所有必要的审查和批准，并且患者没有出现副作用。

像这样出售未经验证的细胞疗法的诊所并不是个例，也不是日本独有。从墨西哥到乌克兰，从印度到澳大利亚，监管机构都在努力监控这种趋势。在美国，大量诊所出售没有证据支持、且在某些情况下会对病人产生副作用的疗法。然而，在日本，情况却大不相同：干细胞诊所的激增得到了政府高层的批准和推动，这要归功于两项旨在刺激商业并将日本定位为再生医学世界领导者的监管法案。

在日本实施这些规定的5年后，日本全国各地的数百家诊所提供了逾3700种治疗方法，其中多种疗法基于干细胞，一波外国公司也跟风在日本开设了诊所。位于俄亥俄州克利夫兰的生物技术公司Athersys的首席执行官Gil Van Bokkelen表示，日本已成为开发创新疗法的焦点。阿瑟西正在日本开展一项使用基于干细胞的疗法治疗中风和呼吸系统疾病的临床试验。

然而，许多公司正在利用监管途径，以避免对他们的疗法进行严格的测试，并将它们迅速推向市场。科学家指出，病人可能得不到有效的治疗。大多数被批准用于治疗严重疾病的疗法缺乏证据支持，而且至少有4例不良事件报告，包括1例死亡。就连支持这些规定的政府研究人员和学术科学家也表示，再生医学政策和监管必须做出一些改变。

诊所坚称他们是在法律允许的范围内开展业务。政府官员认为，日本的医疗系统比其他国家的更安全，因为它会密切关注所提供的治疗。但这些政策可能会让人们对这些疗法的效果产生错误的希望。

与此同时，日本在放松监管方面的大胆尝试正开始影响其它国家。例如，台湾和印度已经开始效仿日本的做法，而其他地区的监管机构也感受到了来自企业、患者和其他维权人士的压力，要求它们加快审批程序。FDA生物制品评估与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research）主任Peter Marks指出，如果全球各地对于同一领域的监管标准差别很大，这将会引发非常大的问题。

最严厉的批评者之一、日本京都大学（Kyoto University）的心脏病学家yuyoshiki Yui表示，尽管这些政策在业务发展方面取得了迅速成效，但它们是短视的。他们从来没有想过事情出错时会发生什么。

安全但无效

2012年12月上任后不久，日本首相Shinzo Abe承诺在未来十年向再生医学投资1100亿日元（10亿美元）。就在几个月前，京都大学（Kyoto University）的Shinya Yamanaka因在诱导多潜能干细胞方面的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。Abe吹嘘日本是再生医学研究的世界领导者，但对临床应用的缓慢步伐表示遗憾。他很快宣布了两项他希望能改变这一现状的措施。

其中一个法案是2014年11月通过的《再生医学安全法案》（Act on the Safety of Medicine，简称ASRM），该法案允许医院和诊所销售细胞疗法，而无需通过通常类型的试验来证明一种药物是有效的。为了开始提供这类治疗，医院需要证明他们有一个细胞处理设施，该设施由卫生劳动福利部（Ministry of Health, Labour and Welfare）认证，然后由一个独立的审查委员会通过他们的提案，该委员会也必须获得卫生劳动福利部的认证。

在立法改革之前，大量诊所如雨后春笋般出现，并利用医疗旅游赚取暴利。日本再生医学协会（Japanese Society for Regenerative Medicine）知名成员、眼科医生Masayo Takahashi表示，该法案的目的是确保所有诊所都注册，这样就不会出现意外。Masayo一直在政府再生医学顾问小组工作。她指出，他们的策略是让所有人都参与进来，然后逐步严格筛选哪些疗法和诊所可以保留下来。

但批评人士表示，ASRM的注册表可能具有误导性。神户理研所（RIKEN）研究监管政策的Doug Sipp表示，这给“行业带来了更多的透明度”。它迫使流氓诊所达到一些基本标准。然而，真正的风险是，病人会将登记视为“一种验证”。

例如，位于东京的时尚诊所Avenue Cell Clinic看起来更像是一家水疗中心，而非医疗中心。该诊所的特色是，它的治疗方法被列在ASRM网站的显著位置上。至少有10名患者的血液中注射了脂肪来源的干细胞，以治疗或延缓肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的进展。

一名Avenue Cell诊所的客服代表在电话中对打电话询问信息的人（此人不愿透露自己是记者）表示，50-70%的患者在接受了治疗后症状有所改善，治疗费用为每剂150万日元。那些受益的人被建议每两、三个月注射一次。有些人负担得起。该诊所每年约有1000名患者接受其他适应症治疗。

5名研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症再生医学的科学家在接受采访时表示，没有令人信服的证据表明这种干细胞治疗有效果，甚至有几个理由表明它可能不会起作用。加州洛杉矶Cedars-Sinai再生医学研究所（Cedars-Sinai Medicine Institute）研究肌萎缩性侧索硬化症的Robert Baloh直言不讳地指出，几百年来，江湖医术和错误的治疗方法一直被直接推销给病人，这次也不例外。Avenue Cell诊所的一名代表拒绝了Nature杂志的正式采访请求，但在一封电子邮件中表示，该诊所的业务符合ASRM的标准。当被要求对肌萎缩性脊髓侧索硬化症科学家的结论做出回应时，这位代表指出，他们忙于治疗病人，无暇回应。

除了有关证据和疗效的问题外，还存在对批准将这些治疗纳入登记处的委员会的资格和独立性的担忧。厚生省要求这些委员会由5至8人组成，其中包括细胞生物学、再生医学、临床研究和细胞培养方面的专家。它还需要律师、生物伦理学家和生物统计学家的参与。但有关委员会利益冲突的规定一直很宽松。

例如，Helene诊所有一个内部委员会批准了它的一些治疗方法，包括动脉粥样硬化的治疗。该公司的一名代表表示，这种疗法从来没有被用到病人身上，Helene现在使用一个独立的第三方委员会。厚生省指出，内部委员会已于今年3月解散。Avenue细胞诊所提供的肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗和其他几种治疗方法得到了包括一名专职医师在内的一个委员会的批准。该诊所没有回应关于此事的问题。

厚生省于4月制定了防止这种冲突的政策。但即使有完全独立的委员会，诊所也可以货比三家，寻找支持他们疗法的委员会。日本国立卫生科学研究所（National Institute of Health Sciences）细胞疗法部门的负责人Yoji Sato指出，“委员会资质”是个大问题。

政府正在考虑额外的解决方案，比如要求培训以使委员会系统更好运作。Yoji 表示，也许委员会内部存在利益冲突，也许治疗无效，但这是他们目前能做的极限。

尽管如此，他还是认为该系统比美国现有的系统要好。美国的监管机构一直在追踪流氓诊所。Yoji 举了一个例子，佛罗里达州有两个人在接受未经证实和未经批准的干细胞治疗后失明。FDA花了4年和一场曲折的法律斗争来阻止该公司提供这种治疗。而在日本，对于那些没有得到委员会批准的人，“警察可以去逮捕他们”。

有条件的批准

Abe政府在2014年实施的另一项重要政策是《药品和医疗器械法》（Pharmaceutical and Medical Devices Act）。根据该法案，一家公司可以获得“有条件批准”，在全国范围内销售一种治疗方案，而不仅仅是在一家诊所或医院，而且保险系统会承担费用。与ASRM不同，该公司需要提供小规模临床试验的疗效数据。然后，该公司可以出售这种治疗方法长达7年，在此同时公司必须收集该疗法有效的证据。到目前为止，只有3种治疗方法获得了有条件的批准：一种用于脊髓损伤、一种用于心脏病，另一种用于严重的肢体缺血——一种以四肢供血减少为特征的疼痛状态。

2013年，日本首相Shinzo Abe（前）与干细胞生物学家Shinya Yamanaka（左）和理研院院长Ryoji Noyori在实验室参观。

但是，在有条件的批准的情况下，势必减少了临床试验，这引起了科学界的关注。国际干细胞研究协会（International Society for Stem Cell Research） 2016年的一份报告称，在小规模试验的基础上批准上市，可能会降低对治疗方法的严格评估，并“削弱人们对该领域科学标准的信心”。

有趣的是，有些人报告了副作用。一名为了保护自己的隐私不愿透露姓名的男子，尝试了一种名为HeartSheet的治疗慢性心脏病的方法。他记得在2012年的一个电视新闻节目中了解到这个疗法。这种疗法不是干细胞疗法，而是利用从病人大腿上提取的移植肌肉细胞，在开胸手术中将其移植到受损的心脏上，形成一层薄薄的组织。该技术的联合创始人之一、日本大阪大学（Osaka University）的外科医生Yoshiki Sawa告诉这名男子，他很适合这种疗法。

这名男子很担心，因为几乎没有像他这样被称为扩张型心肌病的人接受过这种治疗，而且他以前从未做过心脏手术。但他决定一试。

这名男子指出，他从未感到自己的状况有所改善。9个月后，他突然感到呼吸急促，这是他以前从未经历过的。他被诊断出心力衰竭，住院一个月。出院一个月后，他又住院了。

在接受肌肉细胞移植手术一年多之后，他被告知需要进行心脏移植。医生告诉他，情况正在恶化，但不清楚是否应该归咎于HeartSheet。

没有更多的信息，就不可能说HeartSheet是否是导致这名男子的心脏衰竭的元凶。这只是一个例子，还有其他可能的解释。但不确定性也反映了部分问题。让HeartSheet获得有条件批准的临床试验只包括7名人员。目前医学界对病人可能遇到的不良事件的发生率和类型知之甚少。

围绕日本政策的争论的核心是随机、安慰剂对照试验的价值。这些传统上被认为是临床研究的黄金标准，但日本政府遵循了日本再生医学学会在2012年提出的一个立场，即证明疗效的试验设计不应总是要求对照组接受安慰剂或传统疗法。

Sawa表示，该男子患有这种疾病，心脏状态本身就会不断退化。接受试验的7个人中有5个人的心脏状况没有恶化，所以治疗看起来是有帮助的。但是，一项对日本3500人进行的研究表明，大多数心脏病严重程度与Sawa试验中患者相似的人，在没有激烈干预的情况下，病情有所好转或趋于稳定。Sawa没有回复记者的置评请求。

日本厚生劳动省一直坚持对再生医学设置安慰剂对照临床试验的立场。今年5月上市的一种名为STR01的脊髓损伤治疗方法遭到批评后，日本厚生劳动省代表Shinji Miyamoto辩称，这种疗法的双盲实验“在设计上是不可能的”，并表示虚假的治疗或安慰剂“会引发伦理问题”。

长期以来，生物伦理学家一直在争论临床试验中虚假治疗的潜在危害，以及它们对参与者是否公平。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学（McGill University）的生物伦理学家Jonathan Kimmelman表示，有些药物确实具有很强的侵入性。但研究脊髓损伤干细胞疗法的医生表示，针对这种情况进行安慰剂对照试验相对容易。

日本札幌医科大学（Sapporo Medical University）的神经外科医生Osamu Honmou开发了STR01，他此前曾主张进行双盲、安慰剂对照试验，以证明这种疗法对中风患者的疗效。根据2016年的一份报告，他预计到目前为止正在进行这样的试验。Nature杂志向他询问，为什么STR01治疗中风造成的损伤需要临床试验，而治疗脊髓损伤就不需要临床试验，他没有回应。卫生部的一位代表表示，在后一种情况下，虚假的手术是不道德的，因为病人需要在一定的时间内接受治疗，而在此之后，治疗的效果可能会降低。然而，这样的论点的预定假设是程序是有效的。

日本几位著名科学家告诉Nature杂志，STR01，也被称为Stemirac，不应该被批准用于脊髓损伤。一位不愿透露姓名的心脏病专家表示，Abe内阁迫切需要一两个在科学上取得成功的例子。Abe内阁太激进了。Abe政府没有回应记者的置评请求。

全球野心

尽管医疗体系存在漏洞，但日本正试图让再生医学政策在其他地方得到采纳，部分原因是为了确保其治疗的市场。根据日本厚生省药品监管部门今年3月发布的一项5年计划，政府资助了旨在“传播日本管理再生药物产品的模式，培养对日本监管机构的信任，并将日本的监管模式引入其他国家”的外展计划。

Sato表示，这些努力似乎产生了影响。台湾已经根据日本的立法起草了再生药物的有条件批准法，韩国也在8月份批准了一个类似日本的系统。印度在2015年第一次有条件批准再生药物的审议中提到了日本的系统。今年，中国大陆宣布了一项政策草案，允许医院自由使用干细胞作为“医疗实践”。Sipp指出，其他几个国家也做出了同样的回应，他们优先考虑的是经济竞争力，而非患者福利。

一些人希望在英国看到类似的体系，并表示，英国退出欧盟的时机选择是正确的。2018年2月接受英国广播公司采访时，英国埃文河畔斯特拉特福的Celixir公司联合创始人兼首席执行官Ajan Reginald表示，英国退欧可能为英国引入自己的加速监管路径提供了一个机会。Celixir公司提供一种名为Heartcel的细胞疗法。

英国利物浦大学（University of Liverpool）的干细胞生物学家Patricia Murray指出，英国某些人非常热衷于采用日本模式。她表示，在日本实施的这种放松管制的做法，“将使企业能够直接向消费者销售虚假的疗法”。

快速的发展速度也给其他地方的监管机构带来了挑战。来自企业和患者团体——包括加州再生医学研究所（California Institute for Regenerative Medicine）和保守派智库哈特兰研究所（The Heartland Institute）——的压力越来越大，要求FDA采取类似日本的方法。

Marks表示，这是一个问题，因为人们会以日本为例，问FDA什么不批准新疗法。今年5月，Marks在马里兰州巴尔的摩市召开的医学新闻会议上回答了记者提出的问题。他肯定地说，他的小组希望看到新的治疗方法。他们只是想看看它们是否安全有效。

加拿大温哥华再生药物公司RepliCel的首席执行官Lee Buckler认为，这种压力是有利的。他希望快速获得新药的人看到了日本的情况，并“敦促本国也能获得类似的药物”。

日本在干细胞生物学和再生医学方面取得的成就让人感到自豪，这在促进该行业发展的努力中发挥了重要作用。但Yamanaka作为诺奖的获得者，诱导性干细胞创始者，在放松监管问题上相对保持沉默。

与日本其他地方迅速发展的潮流形成对比的是，致力于将干细胞疗法引入临床的Yamanaka的研究所似乎不愿意仓促地进行临床试验。Yamanaka告诉Nature杂志，只要有可能，就应该考虑双盲控制。尽管他知道这对一些细胞疗法来说是困难的，即使在这种情况下，“科学家应该尽最大努力使临床试验尽可能客观和科学”。

一些干细胞研究人员表示，在缺乏客观和科学的衡量标准的情况下，很难知道应该相信什么和谁。Takahashi表示，有一个问题，律法本是为良善的人制定的，但不良善的人很多。不过，她认为，从长远来看，10年后，细胞疗法将在临床上大有可为。所以他们现在可以容忍批评。

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两项法案放松管控
2014年日本出台的两项法律为基于干细胞的治疗和其他类型的再生医学的市场提供了一条快速通道。《再生医学安全法》（Act on The Safety of renewable Medicine）允许企业将一种疗法注册为三类风险之一。

《药品和医疗器械法》允许有条件地批准经过某些临床试验的治疗方法。它使公司有机会在全国推广一种治疗方法并获得保险赔偿，但公司必须在7年内收集关于疗效的额外数据。目前只有3种疗法获得了批准。

原文检索：
David Cyranoski. (2019) The potent effects of Japan’s stem-cell policies. Nature. 573: 482-485. 
张洁/编译