呼吸道合胞病毒疫苗研发竞赛
婴儿接受呼吸道合胞病毒通气。 年幼婴儿的感染往往最严重。
每年有数百万人因呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）住院，数万人死亡。在经历了几十年的失败之后，四种疫苗现在正处于后期试验阶段。
2020年2月，正当一种新型冠状病毒引发全球COVID-19大流行时，结构生物学家Jason McLellan等人公布了新冠病毒用来入侵人体细胞的关键蛋白质的结构。科学家们立即开始基于这种蛋白质结构来开发COVID-19疫苗。
但这并不是现在任职于德克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）的McLellan第一次解决结构问题，并推动新一波疫苗的开发。2013年，他专注于另一种杀手——呼吸道合胞病毒，或者叫RSV（respiratory syncytial virus）。
RSV引起的呼吸道感染每年影响全球6400万人。它每年让300万5岁以下儿童和大约 33.6万名老年人住院。2017年幼儿RSV相关感染的全球医疗保健费用估计为 54.5 亿美元。
几十年来，研究人员一直在努力开发疫苗，但也曾遭遇过一些特别具有破坏性的失败——包括1960年代一项试验中的两名参与者死亡。
解决蛋白质结构重振了RSV领域。当时，McLellan是马里兰州贝塞斯达市美国国家过敏和传染病研究所（US National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的博士后研究员，他和同事们研究了一种病毒用来与细胞融合并感染细胞的蛋白质，称为 F蛋白，同时找到了一种方法将其稳定在融合前的形式——准备抓住细胞时采用的形状。融合前F蛋白的结构揭示了制造疫苗诱导抗体的最佳目标，该抗体可以防止病毒进入人体细胞。
现在，一种有效的RSV疫苗几乎触手可及：四种候选疫苗和一种单克隆抗体疗法正处于后期临床试验阶段。
位于马萨诸塞州剑桥市的Moderna（一家信使 RNA 治疗公司）传染病早期开发项目副总裁Christine Shaw指出，融合前F蛋白构象被阐明已经8年了，现在我们都处于基于这一基本发现的3期试验中。
对RSV疫苗的探索也受到了COVID-19大流行的影响。大流行使试验复杂化，但它也有助于推动可能最终遏制这种儿童杀手的技术的发展。
艰难的开始
RSV会在3岁之前感染大多数儿童，大多数成年人会感染很多次，但对它的天然免疫力并不持久。感染通常在两个月以下的婴儿中最为严重，他们是第一次接触病毒。纽约市迈蒙尼德儿童医院（Maimonides Children’s Hospital）的儿科传染病专家Rabia Agha表示，疫苗或治疗将大大减少这一最弱势群体的住院和重症监护。由于对RSV疫苗和治疗的迫切医疗需求，美国和欧洲的监管机构正在优先审查它们。
候选疗法很早就有了。在1960年代后期，一系列疫苗试验在美国儿童身上测试了一种由灭活RSV制成的疫苗。可悲的是，疫苗的作用与它的本意相反——当他们后来自然感染RSV时，它使接种疫苗的儿童的疾病变得更糟。这导致了严重的肺部疾病，使试验中的大多数儿童住院并导致两人死亡。
在爱荷华市爱荷华大学（University of Iowa）研究RSV的病毒免疫学家Steven Varga表示，早期疫苗引发的保护太少，副作用太多：它引起的病毒阻断抗体太少，同时引起过度活跃的炎症反应。研究人员现在对RSV感染和疫苗学的科学有了更多的了解，Varga 认为目前的候选疫苗不会引起类似的反应。
疫苗研究人员坚持不懈，但针对错误的病毒蛋白——或这些蛋白的错误形式——已经持续了几十年。位于意大利锡耶纳的葛兰素史克 (GSK) 疫苗高级副总裁兼首席科学家 Rino Rappuoli指出，自1970年代以来，人们一直试图制造RSV疫苗，但一次又一次失败。当我们开始了解主要的病毒蛋白蛋白F时，情况完全改变了。
以与SARS-CoV-2及其刺突蛋白非常相似的方式，RSV使用F蛋白的预融合形式（preF）楔入人体细胞膜并与之融合。一旦发生这种情况，蛋白质就会发生重大的构象转变，转变为更稳定的融合后形式 (postF)。许多早期失败的疫苗都针对postF。
Varga认为，相比之下，preF会诱导有效的中和抗体，已发现这些抗体可以阻止病毒进入人体细胞。
为了以一种使其对疫苗设计有用的方式解决preF的结构，McLellan的团队制作了一个版本，其中蛋白质被固定在特定的形状，以便展示其弱点。为了稳定这种形状的蛋白质，该团队添加了一个关键的化学键，就像双面胶带一样，保持蛋白质折叠成preF形状，并暴露其关键的抗体目标位点。使用这种稳定形式的疫苗会促使免疫系统产生更强的抗体反应。目前所有的RSV候选疫苗都涉及这种稳定形式的preF，健康的成年人会产生高水平的中和抗体。
疫苗的工作原理是向免疫系统提供病原体的关键部分，这些病原体会诱导抗体和免疫细胞的产生，当人再次接触病原体时，这些抗体和免疫细胞可以识别和对抗整个病原体。许多RSV疫苗使用的技术与正在开发或用于COVID的技术相似。在3期试验中的四种RSV 疫苗中，两种来自GSK和辉瑞（Pfizer），含有稳定的preF蛋白本身。另一种来自Janssen 的方法使用一种改良的腺病毒，它在进入体内后产生preF，并在同一次注射中加上一定剂量的纯蛋白质。第四个来自Moderna，提供经过修饰的mRNA，一旦RNA进入细胞，就会产生preF。
疫苗的工作原理是向免疫系统提供病原体的关键部分，这些病原体会诱导抗体和免疫细胞的产生，当人再次接触病原体时，这些抗体和免疫细胞可以识别和对抗整个病原体。许多RSV疫苗使用的技术与正在开发或用于COVID的技术相似。在3期试验中的四种RSV 疫苗中，两种来自GSK和辉瑞（Pfizer），含有稳定的preF蛋白本身。另一种来自Janssen 的方法使用一种改良的腺病毒，它在进入体内后产生preF，并在同一次注射中加上一定剂量的纯蛋白质。第四个来自Moderna，提供经过修饰的mRNA，一旦RNA进入细胞，就会产生preF。
疫苗的工作原理是向免疫系统提供病原体的关键部分，这些病原体会诱导抗体和免疫细胞的产生，当人再次接触病原体时，这些抗体和免疫细胞可以识别和对抗整个病原体。许多RSV疫苗使用的技术与正在开发或用于COVID的技术相似。在3期试验中的四种RSV 疫苗中，两种来自GSK和辉瑞（Pfizer），含有稳定的preF蛋白本身。另一种来自Janssen 的方法使用一种改良的腺病毒，它在进入体内后产生preF，并在同一次注射中加上一定剂量的纯蛋白质。第四个来自Moderna，提供经过修饰的mRNA，一旦RNA进入细胞，就会产生preF。
有希望的试验
一旦获得批准，RSV疫苗将对年幼和年长的人最有用。但为了简化临床试验，所有参与研发竞赛的四家公司最初都在60岁以上的人群中进行测试。
到目前为止，来自2期试验的早期数据（一些针对老年人和一些针对年轻人）表明疫苗将是安全有效的。Janssen和Pfizer都进行了小规模挑战试验，将接种疫苗的年轻人暴露于RSV，并表明他们的疫苗可以预防感染。Janssen、Moderna和GSK疫苗将中和抗体的水平提高了9-15倍。
GSK、Janssen、Moderna和Pfizer现在都在数万名老年人中进行全球3期试验。GSK处于领先地位，Rappuoli表示他预计在2022年初获得中期数据。
新生婴儿不成熟的免疫系统提出了更复杂的挑战。他们对许多疫苗没有强烈反应，这就是为什么大多数儿童疫苗都是在两个月大之后接种的——刚好在婴儿最严重的RSV感染的关键窗口之外。相反，婴儿可以在子宫内进行免疫接种。在出生前几个月，孕妇接种疫苗；他们的身体会产生抗体，这些抗体会通过胎盘传递给新生儿，并且可以通过母乳传递给新生儿。
GSK和Pfizer正在对孕妇和婴儿进行3期试验，以测试出生时的抗体水平以及第一年预防RSV感染的功效。
Pfizer临床试验副总裁临Alejandra Gurtman表示，这种免疫策略奏效的一个好迹象是，Pfizer 2期试验中的婴儿的抗体滴度高于其亲生父母，并且85%的受试者婴儿在感染RSV后无需医疗护理。
保护新生儿的第二种方法是向他们注射靶向病毒的抗体。阿斯利康 (AstraZeneca) 和赛诺菲 (Sanofi)合作测试了一种名为 Nirsevimab、针对稳定的preF的单克隆抗体。在健康早产儿和足月儿的3期试验中证明该抗体可有效减少RSV感染。
Varga预测，由于老年人、孕妇和非常年轻的人需要不同的疫苗策略，因此疫苗竞赛不会是赢家通吃。其中不止一种RSV产品将在这些领域获得批准。
大流行的双面影响
疫苗开发人员表示，在由不同呼吸道病毒引起的大流行期间对RSV疫苗进行临床试验既带来了挑战，也带来了机遇。一个问题是，为阻止COVID-19传播而实施的封锁和社会疏远导致RSV季节（通常是冬季）在2020-21年期间发生了很大变化。迈蒙尼德儿童医院的Agha等人密切跟踪了经验证的RSV病例，发现它们在2020年4月下降到接近零，在整个北半球冬季保持低水平，然后在接下来的夏季达到顶峰。这样一个不可预测的季节使医疗机构难以做好适当的准备，并且可能意味着RSV疫苗试验的参与者需要更长的时间才能接触到病毒，而这正是测试其疫苗有效性所必需的。Agha表示，RSV季节是否会恢复正常还有待观察。
尽管如此，COVID-19疫苗开发的成功和速度是一个福音。Gurtman指出，这一成功提高了各个层面的认识，重新激发了参与临床试验的兴趣，并带来了新平台，如mRNA疫苗，这些平台可能是刺激免疫系统的更有效方法。
Moderna基于mRNA的RSV疫苗在SARS-CoV-2出现之前就已在开发中，这使该技术处于领先地位。Shaw指出，COVID疫苗受益于RSV计划，然后情况发生反转。RSV计划受益于COVID-19计划，因为开发效率提高了。
Agha认为，COVID-19疫苗证明了现在针对呼吸道病毒的有效疫苗的研制速度有多快。作为传染病专家，知道有希望在未来使RSV成为可预防的疾病，他们特别高兴。
原文检索：
Kendall Powell. (2021) The race to make vaccines for a dangerous respiratory virus. Nature, 600: 379-380.
张洁/编译
