转录治疗时代到来

靶向基因转录为治疗遗传疾病的治疗提供了一种新的途径。

多年来对基因表达的研究开始为儿科癌症和其他疾病提供可能的新型治疗方法。

Aseem Ansari在担任博士后时被告知，设计药物来控制基因转录“是职业生涯中很糟糕的经历”。这个重要的细胞过程可以破译存储在基因组中的信息，当它出错时会导致各种疾病。但是，试图控制参与将基因复制成RNA的蛋白质（基因表达的第一步），在1990年代中期从技术层面上看来过于困难，而无法应用于任何治疗用途。

从那时起，该领域已经取得了重大进展。Ansari现在是田纳西州圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）化学生物学和治疗学部门的主席。他正在带领开发控制转录的药物，以此作为治疗疾病的一种方式。

研究控制转录的药物很重要，因为包括儿科癌症在内的一系列难以治疗的疾病，都是由转录缺陷和相关的调控细胞功能的精细平衡基因网络的破坏所驱动的。理论上，能够重新平衡这些有缺陷的细胞过程的分子可以提供一套全新的治疗方法。

Ansari表示，这只是一个非常激动人心的新时代的开始。

经过几十年的工作，Aseem Ansari（右）认为他所在的领域正在迈向成熟。

靶向转录分子

可以从转录疗法中获益的疾病之一是一种被称为弗里德里氏共济失调症（Friedreich’s ataxia）的遗传性疾病。每四万个人中就有一人患病，最常见的是欧洲人的后裔。这种疾病是由FXN基因中重复DNA碱基的一条错误长链引起的，这阻止了细胞的转录机制读取整个基因并产生正确的蛋白质。从童年开始，控制行走、语言和平衡等动作的神经就开始退化。

弗里德里氏共济失调症没有治愈方法，但Ansari已经开发出一种嵌合小分子。它利用一部分找到并结合FXN基因中的致病部分，同时利用另一部分牵引蛋白质，使转录正常进行。Ansari是一家名为Design Therapeutics的公司的联合创始人，该公司正在将GeneTAC商业化，以治疗弗里德里希共济失调症和其他由转录功能障碍引起的疾病。他表示，这种专有的小分子化合物（也被称为GeneTAC）已经在动物身上显示出益处，并且看起来非常有前景。

Ansarii表示，他们所做的是将一种学术上感兴趣的分子转化为可能具有治疗潜力的东西。他们的乐高积木式设计使他们能够将不同的小分子粘在一起，以不同方式控制基因转录。这是一类全新的GeneTAC分子的开始。

GeneTAC是转录因子的合成版本，是参与细胞内基因表达的众多蛋白质之一。转录因子与DNA上的特定部位结合并控制转录。几十年前，当Ansari开始工作时，几乎不可能用类似药物的分子精确靶向特定的转录因子。

一个例外是一类被称为核受体（nuclear receptors）的转录因子，它们是生产价值数十亿美元药物的前五个药物开发目标之一。这些受体自然地与雌性激素和睾丸激素结合，因此它们的激素结合口袋（hormone binding pockets）也粘附着这些激素的类似物和小的类似药物分子。这类分子已经被用来分别靶向引发乳腺癌和前列腺癌的核受体。

绝大多数其它转录因子被认为缺乏这种可药用的口袋。Ansari将这些因子和基因转录机制之间的分子相互作用描述为“模糊、薄弱和不可能的解离”，使它们成为药物开发的最艰难的挑战之一。

尽管如此，由于人体中有700个这样的转录因子，这对目前无法治疗的疾病来说是一个巨大的机会。

长路漫漫

Ansari没有用药物靶向细胞中的天然转录因子，而是找到了一种方法来替换它们并控制哪些基因是活跃的或沉默的。1998年，他与当时是加州理工学院（Caltech）化学家Peter Dervan的博士后研究员的Anna Mapp一起开始了他的研究，并表明简单的肽连接到DNA靶向分子上，就能产生合成转录因子。这些杂交分子在靶向基因方面的效率是无细胞系统中的天然转录因子的一百倍。Ansari表示，他以为他们会改变世界，但问题是它不能在活细胞或动物体内起作用。

接下来，Ansari使用一种银屑病药物在DNA和合成转录因子之间建立了化学交联。这表明，该分子没有在他预期的地方与DNA结合，而是与具有相同DNA编码的长链重复序列的基因组位置结合。

这些结果解释了这些难处。他推断，细胞机器的某些组件正在“清除”DNA，去除被结合的分子。因此，即使合成的转录因子到达目标基因中的预定序列，它也会很快被敲除。

然而，由于有很长的重复代码，分子就可以在它被敲掉时很容易找到附近的另一个片段来结合：一种分子打地鼠的形式。这为治疗由延长的DNA重复序列引起的神经肌肉和发育疾病（例如：弗里德里氏共济失调症）提供了一种强有力的新工具。

Anna Mapp致力于研究转录因子如何识别结合分子。

不同的方式

当Ansari在2019年加入圣裘德儿童研究医院时，他遇到了圣裘德儿童研究医院综合癌症中心负责人、染色质生物学家Charles Roberts，并联手创建了一个基因调控兴趣小组。他们最开始预计只有15名教职工参加，但该小组很快就发展到了70多人。这个研究人员的聚会发展成为一个关于转录治疗的年度研讨会，涵盖了转录的不同方面，并吸引了世界各地的研究人员。

现在身为化学生物学家和密歇根大学（University of Michigan）副院长的Anna Mapp表示，人们对这一领域的兴趣有了巨大的增长。在去年的研讨会上，Mapp展示了她关于转录因子如何识别其结合分子的研究。Mapp表示，研讨会带来了来自许多不同领域的人。他们与这些研究者通常不会在同一个学术会议上，而圣裘德儿童研究医院的转录治疗研讨会确实把大家聚集在一起。

诺华生物医学研究院（Novartis Institutes for Biomedical Research）院长、2021年研讨会的发言人Jay Bradner也同意这个观点。他认为，很少有转录治疗为焦点的会议存在。因此，这次会议非常吸引人。

该领域的研究人员正在采取不同的方式来寻找调节转录的方法，包括控制DNA本身的靶向。

我们细胞中的大多数DNA都与蛋白质紧密地包装在一个称为染色质（chromatin）的复合体中。Ansari表示，染色质是一个关键的看门人，在一天结束时，转录因子必须进入基因组。如果这一点没有发生，那么其它的步骤都不可能发生。

今年研讨会的发言人之一，Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的儿科肿瘤学家Cigall Kadoch介绍了关于细胞如何靶向某些DNA片段以使其能够被转录的研究。细胞通过指导所谓的染色质重塑复合体（chromatin remodelling complexes）的特定标记物来实现这一目标。

这些重塑标志物对转录的影响使它们成为药物开发的一个有吸引力的靶点。Kadoch的衍生公司现在有候选分子处于治疗急性骨髓性白血病和滑膜肉瘤的第一阶段的临床试验中。

Farber表示，看到生物学的这一领域得到发展，是非常有意义的，因为它曾经被认为是不可能实现的。

原文检索：
Transcriptional therapy comes of age, Advertisement feature (2021). 郭庭玥/编译