新冠谜题之一——超级免疫

图为对 SARS-CoV-2 颗粒有反应的抗体。研究人员正在探索从 COVID-19 中恢复后接种疫苗的人的免疫反应增强的原因。

在接种疫苗后，之前从 COVID-19 中康复的人比从未感染过的人有更强的免疫反应。科学家们正试图找出原因。

大约一年前——在 Delta 和其他变体出现之前——纽约市洛克菲勒大学（Rockefeller University）的病毒学家Theodora Hatziioannou 和Paul Bieniasz开始着手构建一个关键的 SARS-CoV-2蛋白，这种蛋白能够躲避我们身体产生的所有感染阻断抗体。

他们的目标是鉴定这些中和抗体所针对的刺突部分（SARS-CoV-2 用来感染细胞的蛋白质），以便绘制出我们身体对抗病毒的关键环节。因此，研究人员混合并匹配了实验室实验中发现的可能与流行病毒有关的突变，并在不会引起 COVID-19 的无害“伪型”病毒中测试了他们的弗兰肯刺突（Franken-spikes）。在今年 9 月发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，他们报告，一种包含20种突变的刺突突变体对大多数被感染或接种过疫苗的受测者产生的中和抗体完全具有抵抗力——但并非对所有人都如此。

那些在接受疫苗注射前几个月从COVID-19中康复的人体内含有能够抵抗突变刺突蛋白的抗体。与任何已知的自然发生的变异体相比，Delta毒株对免疫攻击的抵抗力要强得多。这些人的抗体甚至可以阻断其他类型的冠状病毒。Hatziioannou指出，这些抗体很可能对未来 SARS-CoV-2的任何突变都有效。”

随着世界关注新的冠状病毒变种，这种“超级免疫”的机理已成为大流行的一大谜团。研究人员希望，通过识别来自感染的免疫保护与来自疫苗接种的免疫保护之间的差异，他们可以开发一种更有效的方法来获得更高水平的保护。

佐治亚州亚特兰大市埃默里大学（Emory University）病毒学家 Mehul Suthar 表示，这对疫苗加强针的设计，以及如何提高个体免疫系统对下一个可能出现的病毒变体的保护效力非常重要。我们迫不及待地想弄清楚这些东西。

混合免疫

在各国开始推出疫苗后不久，研究人员开始注意到以前感染COVID-19并从中康复的人的疫苗反应的独特特性。费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的免疫学家 Rishi Goel 是研究超级免疫的团队的一员，他指出，这些康复者在接种一剂疫苗之后，抗体水平非常高，高于单独接种两剂疫苗的水平。大多数科学家把这种现象称为“混合免疫”。

对混合免疫人群的初步研究发现，与单纯接种疫苗、未发生过新冠病毒感染的人相比，他们的血清——血液中含有抗体的部分——能够更好地中和免疫逃避毒株，例如在南非发现的 Beta变体和其他冠状病毒。目前尚不清楚这是否只是由于中和抗体的高水平，或其他特性。

最近的研究表明，混合免疫至少部分是由于名为记忆B细胞（memory B cells）的免疫参与者。感染或接种疫苗后产生的大部分抗体来自短寿命浆母细胞，当这些细胞不可避免地死亡时，抗体水平就会下降。一旦浆母细胞消失，抗体的主要来源就会变成由感染或疫苗接种引发的罕见的记忆B细胞。

洛克菲勒大学的免疫学家 Michel Nussenzweig表示，其中一些长寿细胞产生的抗体质量高于浆母细胞。那是因为它们在名为淋巴结的器官中进化，获得突变，帮助它们随着时间的推移与刺突蛋白更紧密地结合。当从COVID-19中康复的人再次暴露于SARS-CoV-2的刺突蛋白时，这些细胞会繁殖并产生更多这些高效抗体。

Goel提醒，在接种mRNA疫苗的情况下，这些B细胞一旦感知到病毒，就会大量繁殖。通过这种方式，之前受过感染的人接种第一剂疫苗与从未感染过COVID-19的人接种第二剂疫苗的作用相同。

强效抗体

感染引发的记忆B细胞与疫苗接种引发的记忆B细胞之间的差异，以及他们产生的抗体之间的差异，也可能是混合免疫反应增强的基础。Nussenzweig表示，感染和疫苗接种以截然不同的方式将刺突蛋白暴露于免疫系统。

在一系列研究中，包括Hatziioannou和Bieniasz在内的Nussenzweig团队比较了感染者和接种疫苗者的抗体反应。两者都导致记忆B细胞的建立，从而使抗体变得更加有效，但研究人员表示，这种情况在感染后发生的程度更大。

该团队在感染和接种疫苗后的不同时间点从人们身上分离出数百个记忆B细胞——每个细胞都会产生一种独特的抗体。自然感染引发的抗体在感染后一年的时间里，针对变种的抗体的效力和广度持续增强，而大多数疫苗接种引起的抗体似乎在第二次接种之后的几周内停止变化。感染后进化的记忆B细胞也比接种疫苗的记忆B细胞更有可能产生抗体来阻断Beta 和Delta等免疫逃避变体。

一项单独的研究发现，与mRNA疫苗接种相比，感染导致抗体池通过靶向刺突蛋白的不同区域更均匀地识别变异。研究人员还发现，与从未感染过的疫苗接种者相比，具有混合免疫的人能持续的（长达7个月）产生更高水平的抗体。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School）免疫学家 Duane Wesemann 领导的团队报告，具有混合免疫的人的抗体水平也更稳定。

'毫不意外'

研究人员表示，许多关于混合免疫的研究对未感染的接种疫苗者的追踪时间不如追踪感染康复者的时间长，随着时间的推移、加强针的注射或者两者的共同作用，未感染接种者的B细胞可能会产生效力更强和涵盖范围更广的抗体。并且稳定的记忆B细胞库可能需要数月时间才能建立并成熟。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学（Washington University）的 B 细胞免疫学家Ali Ellebedy指出，有感染史的疫苗接种者的免疫响应更强，这并不奇怪。这就好比让一群人站在不同的起跑线开始赛跑。

有一些证据表明，在之前没有被感染的情况下接受过两次注射的人的免疫响应追上了混合免疫者。Ellebedy的团队收集了接种mRNA疫苗的个体的淋巴结样本，发现有迹象表明，接种疫苗触发的一些记忆B细胞在第二次接种后长达12周发生突变，这使他们能够识别多种冠状病毒，包括一些引起普通感冒的病毒。

Goel、宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）免疫学家 John Wherry 等人发现有迹象表明，接种疫苗 6 个月后，来自无感染史疫苗接种者的记忆 B 细胞数量继续增长，并进化出更大的能力来中和突变。尽管这段时间抗体水平下降，但如果这些细胞再次遇到 SARS-CoV-2，它们会开始产生抗体。Goel 提醒，现实情况是，如果这些高质量B细胞再次看到这种抗原，它们会发挥强大的保护效力。

加强针的好处

巴黎内克尔病儿童研究所（Necker Institute for Sick Children）的免疫学家Matthieu Mahévas表示，第三剂疫苗可能会让尚未感染的人获得混合免疫的好处。他的团队发现，在接种第三针疫苗两个月后，一些来自未接受过疫苗接种者的记忆 B 细胞可以识别 Beta和 Delta。当你扩大抗体池时，就能产生针对突变体的强效中和抗体。

延长疫苗接种间隔也可以复制混合免疫。2021 年，在疫苗供应短缺和病例激增的情况下，加拿大魁北克省的官员建议第一次和第二次接种之间的间隔为16 周（此后减少到 8 周）。

由加拿大蒙特利尔大学（University of Montreal）病毒学家 Andrés Finzi 共同领导的一个团队发现，接受这种方案的人的 SARS-CoV-2 抗体水平与具有混合免疫的人相似。这些抗体可以中和一系列 SARS-CoV-2变体，以及 2002-04年SARS 流行背后的病毒。Finzi 指出，他们能够使未受感染的人达到与以前感染并接种疫苗的人几乎相同的保护水平，这是疫苗效力的黄金标准。

科学家们表示，了解混合免疫背后的机制将是模仿它的关键。最新研究侧重于 B 细胞产生的抗体反应，并且 T 细胞对疫苗接种和感染的反应可能表现不同。自然感染还会引发针对病毒蛋白的反应，而不是刺突——大多数疫苗的目标。Nussenzweig想知道自然感染所特有的其他因素是否至关重要。在感染过程中，数以亿计的病毒颗粒会进入呼吸道，会碰到来自淋巴结（记忆 B 细胞在这里成熟）的免疫细胞。一些人康复数月后病毒蛋白会留在肠道中，这种持久性可能会不断磨练和提高 B 细胞对 SARS-CoV-2 的反应。

研究人员表示，确定混合免疫的现实影响也很重要。Qatar的一项研究表明，与没有感染史的人相比，在感染后接种辉瑞-BioNTech mRNA 疫苗的人更不可能检测出 COVID-19 呈阳性。巴西里约热内卢奥斯瓦尔多克鲁兹研究所（Oswaldo Cruz Institute）的病毒学家 Gonzalo Bello Bentancor 指出，混合免疫也可能是导致整个南美洲病例数下降的原因。许多南美国家在大流行早期经历了非常高的感染率，但现在已经为大部分人口接种了疫苗。Bello Bentancor 表示，在阻断传播方面，混合免疫可能比单独接种疫苗的免疫更好。

随着由 Delta 变体引起的突破性感染的累积，包括 Nussenzweig 在内的研究人员热衷于研究在接种 COVID-19 疫苗后感染的人的免疫力，而不是之前。一个人第一次接触流感病毒会使他们对随后的接触和接种疫苗的反应产生偏差——这种现象称为抗原原罪说（original antigenic sin）——研究人员想知道这种情况是否发生在 SARS-CoV-2 上。

研究混合免疫的人强调，无论混合免疫的潜在好处是什么，都应该尽量避免感染SARS-CoV-2。Finzi指出，他们不会邀请和鼓励任何人先行感染新冠，然后接种疫苗，以获得更高的免疫保护，因为他们中的一些人可能会因此丧命。

原文检索：
Ewen Callaway. (2021) COVID super-immunity: one of the pandemic’s great puzzles. Nature, 598: 393-394. 
张洁/编译