儿童与COVID：为什么未成熟的免疫系统却处于领先地位

在今年初夏纽约市的COVID发病率极低之后，SARS-CoV-2检测呈阳性的儿童人数开始上升。

先天免疫可能解释了为什么儿童对这种病毒具有更好的抵抗力。但是Delta变异体带来了新的未知数。

去年年初，纽约市的儿童医院不得不采取措施来应对灾难性的COVID-19爆发。阿尔伯特-爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）病毒学实验室负责人、儿科传染病医生Betsy Herold表示，他们都不得不迅速学习（或半学习）如何照顾成年人。原因是：当整个城市的医院都被病人挤满时，儿科病房却相对安静。儿童在某种程度上被保护起来了，没有受到最严重的疾病的影响。

美国疾病控制和预防中心（US Centers for Disease Control and Prevention）从全国各地医院收集的数据表明，18岁以下的人群在因COVID-19而住院的患者中占比不到2%（在2020年3月至2021年8月底期间，共有3649名儿童入院）。一些儿童确实病得很重，在美国有420多名儿童死亡。但大多数患重病的都是成年人，这一趋势已在世界许多地方都得到了证实。

这使得SARS-CoV-2有些异常。对于大多数其它病毒，如流感和呼吸道合胞病毒，幼儿和老年人通常是最脆弱的；按年龄划分的不良后果的风险可以用U形曲线表示。但是对于COVID-19来说，该曲线的较年轻一端在很大程度上被切断了。马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）的传染病医生Kawsar Talaat认为，这非常了不起。这场大流行病为数不多的幸运之处是，儿童相对幸免于难。

然而，对免疫学家来说，这一现象并不完全令人惊讶。对于其它病毒，成年人有经验上的优势。通过先前的感染或疫苗接种，他们的免疫系统已经被训练成能够处理类似的病原体。SARS-CoV-2的新颖性使竞争环境变得公平，并表明儿童在控制病毒感染方面更胜一筹。纽约市西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）的免疫学家和遗传学家Dusan Bogunovic表示，他们总是认为儿童是细菌工厂。但这并不是因为儿童的免疫系统不起作用，他们只是缺乏经验。

研究开始揭示，儿童对抗COVID-19表现良好的原因可能在于先天免疫反应——机体对病原体的粗略但迅速的反应。Herold认为，孩子们似乎有一种先天的反应，那就是“已经启动并准备使用”。但她补充到，需要更多的研究来完全支持这一假说。

Delta变异体的出现使寻找答案变得更加紧迫。报告显示，在美国和其他地方，儿童在报告的感染和住院病例中开始占据更大的比例。这些趋势可能是由于Delta变异体的高传播率，以及许多成年人现在受到疫苗保护而造成的。

目前，没有明确的证据表明，与早期变异体相比，儿童更容易受到或更多地受到Delta变异体的影响。但是SARS-CoV-2，像所有的病毒一样，正在不断地变异，并在逃避宿主的防御方面变得越来越好，这可能会使了解儿童应对SARS-CoV-2的保护性作用变得更加重要。波士顿马萨诸塞州综合医院（Massachusetts General Hospital）的儿科肺病学家Lael Yonker表示，他们没有注意到年龄相关的免疫反应差异，因为这些差异以前并没有产生巨大的临床意义。但是COVID-19强调，他们需要更好地了解这些差异。

集思广益

为什么儿童在控制SARS-CoV-2方面比成人更好？起初，研究人员认为，儿童只是没有那么频繁地被感染。数据显示确实如此，至少情况近似（10岁以下的儿童可能稍微不那么容易感染）。

美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）发现，直到上个月末，美国所有的COVID-19病例中约有15%是21岁以下的人——也就是超过480万的年轻人。在印度，一项针对感染或接种疫苗后产生的SARS-CoV-2抗体进行测试的调查，发现超过一半的6-17岁儿童和三分之二的人口都有可检测到的抗体。

很明显，儿童正在受到感染。因此，也许病毒在他们身上不能像在成人身上那样复制。一些研究人员提出，儿童可能有较少的ACE2受体（病毒利用这些受体进入并感染细胞）。有相互矛盾的证据表明，关于ACE2在鼻腔和肺部的表达存在与年龄有关的差异，但科学家们在测定人们上呼吸道的“病毒负荷”（viral load，病毒颗粒的浓度）时，并没有发现儿童和成年人之间明显的差异。

在6月3日作为预印本发布的一项对110名儿童的分析中，研究人员发现从婴儿到青少年都可能有很高的病毒负荷，尤其是在被感染后不久。带领这项研究的Yonker表示，不仅病毒在那里，可以检测到，而且是活病毒，这意味着这些人也具有传染性。

另一个提议是，一年四季都在流鼻涕的儿童，可能更容易接触到导致普通感冒的其它冠状病毒，因此有一群抗体已随时准备就绪，有一定能力与大流行性冠状病毒结合。但大量的证据表明，成年人也有这种免疫力。令人震惊的是，这些“交叉反应”（cross-reactive）的抗体并没有提供任何特别的保护，如果有的话，它们可能会导致错误的反应。

在基本上否定了这些假设之后，Herold等人开始研究儿童的免疫反应中是否有一些特殊之处使他们受益。

一些线索在那些被感染的人的血液中循环。在一项对65名24岁以下的人和60名老年人进行比较的研究中，Herold等人发现，总体而言，年轻的患者（症状较轻）产生的抗体水平与老年人群相似。但是年轻人与适应性免疫反应有关的特殊抗体和细胞的水平降低了，适应性免疫反应是免疫系统中识别病原体并在病原体再次出现时帮助快速消灭它的武器。具体来说，孩子们阻止SARS-CoV-2感染细胞的“中和”抗体水平较低；抗体可以标记受感染的细胞使它们被其他细胞吞噬和破坏；以及被称为调节性和辅助性T细胞的白细胞。

相比之下，研究中的儿童有更高的信号蛋白干扰素-γ（interferon-γ）和白细胞介素-17（interleukin-17）的水平。它们提醒免疫系统注意病原体的到来。这些可能是由呼吸道内的细胞产生的，并参与介导先天免疫。Herold怀疑孩子们的适应性免疫反应较弱，因为他们的先天性反应在消除威胁方面更有效。她认为，成人的适应性反应过于活跃，这可能导致COVID-19的一些并发症。

该研究的共同作者、香港大学（University of Hong Kong）的Sophie Valkenburg表示，香港研究人员对感染SARS-CoV-2的成人和儿童进行的另一项研究也发现，儿童的适应性反应，特别是T细胞的适应性反应效力较低。这表明在早期发生的一些事件，引发了这种差异。

但是Valkenburg认为，其他因素，如降低炎症和更有针对性的适应性反应也可能是重要的。研究人员发现，受感染儿童的单核细胞（monocytes）水平较低，包括作为先天性和适应性免疫系统之间桥梁的炎症性单核细胞。但是这些儿童确实有更高的T滤泡辅助细胞（T follicular helper cells）水平，这对产生早期抗体反应很重要。

年轻人和感染者

在COVID-19大流行的过程中，美国的所有确诊病例中，有近15%是儿童。在2021年8月的最后一周，每周报告的病例中有22%以上是儿童，这一增长可能是由于成人的疫苗接种率获得了提高的缘故。

第一响应者

此后，Herold等人试图更直接地测定儿童的先天免疫反应。他们从来到急诊科的人身上取了鼻咽拭子，包括12名病情较轻的儿童和27名成人，其中一些人已经死亡。儿童有更高的信号蛋白水平，如干扰素和白细胞介素，以及更高的编码此类蛋白的基因表达。

Yonker认为，可能在儿童身上发挥重要作用的一大类免疫细胞是先天性淋巴细胞（innate lymphoid cell），它们是最早检测组织损伤并分泌信号蛋白的细胞之一，有助于调节先天和适应性免疫反应。在7月4日刊登在预印本上的一项研究中，Yonker等人发现，未患COVID-19的人血液中的先天性淋巴细胞的数量随着年龄的增长而减少，并且在男性中更低，这反映了在老年男性中患上重症疾病的风险更高。患有严重疾病的成年人和有症状的儿童的这些细胞水平也有所下降。

与成人相比，最近感染SARS-CoV-2的儿童也被发现有更高水平的活化中性粒细胞，这些细胞处于应对陌生入侵者的前线。带领这项工作的墨尔本默多克儿童研究所（Murdoch Children’s Research Institute，MCRI）的免疫学家Melanie Neeland表示，中性粒细胞在病毒颗粒有机会复制之前就吞噬了它们。此外，随着年龄的增长，它们的效力也会降低。

排列在鼻内侧的上皮细胞也可协调快速免疫反应。在儿童中，这些细胞充斥着能够识别病原体中常见分子的受体。具体而言，研究人员发现，儿童编码MDA5的基因表达量明显高于成人。MDA5是一种已知可识别SARS-CoV-2的受体。发现病毒入侵者后，这些细胞立即触发干扰素的产生。研究报告的共同作者、柏林卫生研究所（Berlin Institute of Health）计算基因组学的科学家Roland Eils表示，对于成年人来说，需要两天才能将病毒防御系统提升到我们从第0天开始在儿童身上看到的水平。正是这个时间的滞后性造成了儿童和成人之间的差异。

对罕见的遗传性免疫疾病的研究也指出，先天性免疫在阻止呼吸道病原体（如流感）方面发挥着主导作用。

比利时鲁汶天主教大学（Catholic University of Leuven）的儿科免疫学家和医生Isabelle Meyts经常为患有免疫疾病的儿童看病。当大流行病来临时，她准备了一个计划来保护他们。Meyts表示，她最害怕的病人实际上是那些有先天免疫缺陷的病人。

到目前为止，她的预感已被证明是正确的。患有影响其适应性免疫反应的疾病的儿童（例如那些不产生抗体或产生有缺陷的B细胞和T细胞的儿童）毫无疑问感染了SARS-CoV-2。Meyts表示，在那些变成重症的患者中，一部分是先天免疫反应有缺陷的儿童。真正帮助战胜这种病毒的并不是适应性免疫系统。

一项针对成年人的研究还发现，少数患有重症COVID-19的患者中有干扰1型干扰素活性的突变。而1型干扰素在应对病毒的先天免疫反应中具有作用。另外的分析也发现，十分之一的COVID-19感染者会产生阻断这些干扰素活性的抗体，并且这种抗体在以前未感染过冠状病毒的人群中随着年龄的增长而增加。

但是，过度活跃的先天反应也可能是有害的。例如，患有唐氏综合症的人患重症COVID-19的风险更大。Meyts认为，这可能是因为他们多出来的染色体含有几个参与1型干扰素反应的基因。Meyts表示，在初始反应不足和过度反应之间需要取得一种有趣的平衡。它需要出现在正确的地点，而且时机需要完美。

一些挑战

研究人员认为，先天性免疫很难解释全部的效应，特别是考虑到它与适应性反应之间具有相互联系。

宾夕法尼亚州费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的免疫学家和儿科传染病研究员Laura Vella表示，认为儿童的免疫基调不同的想法似乎很有可能。但是，究竟是什么促成了这种差异？她认为，这可能是许多因素共同作用的结果。

一些研究人员提出，多年来接触其他人类冠状病毒可能意味着成人免疫系统会以对待其他病毒的方式对待SARS-CoV-2，导致反应不那么有效，这一概念被称为抗原原罪（original antigenic sin）。相比之下，儿童可能会对一种全新的病毒产生一种全新的、更精细的反应。

澳大利亚墨尔本Peter Doherty感染和免疫研究所（Peter Doherty Institute for Infection and Immunity）的免疫学家Amy Chung在对几百名儿童和成人（包括50名感染了SARS-CoV-2的人）血液中的抗体进行的一项广泛研究中看到了一些这方面的证据。她们发现，成人有更多针对SARS-CoV-2中与其它冠状病毒相似的片段的交叉反应抗体（cross-reactive antibodies），而儿童则倾向于产生更广泛的针对该病毒所有部分的抗体。

研究人员还在研究其它已知会随着年龄增长而恶化的因素，例如控制炎症和愈合受损组织的能力。在MCRI研究儿科血液学的生物化学家Vera Ignjatovic表示，儿童不太容易在血管中形成血栓，这可能提供一些保护。

当然，并不是所有儿童都是无症状或轻微的感染。有些人，其中许多人有如慢性心脏病或癌症等潜在的疾病，会得严重的肺炎。对于“长期COVID”的流行情况，即症状持续数月或更长时间的估计有很大差异。最近的一份预印本表明，在COVID-19检测呈阳性的年轻人中，有高达14%的人在诊断三个月后有多种症状。还有一小群原本健康的儿童，大约每1万名21岁以下的感染者中就有3人，经历了一种被称为儿童多系统炎症综合征（multi-system inflammatory syndrome in children，MIS-C）的疾病。他们通常对最初的感染反应良好，但大约一个月后因一系列的症状入院，从心力衰竭到腹痛和结膜炎，但是对肺部的损害最小。Vella表示，这是一群生病的孩子。

伦敦帝国学院（Imperial College London）的儿科医生和传染病医生Michael Levin认为MIS-C可能是由于对感染产生过多的抗体或T细胞所导致的。Levin表示尽管有数百篇关于该主题的论文，但是究竟是什么让得了MIS-C的儿童与其他儿童群体区别开来是完全未知的。

随着大流行的持续，研究人员担心这种病毒可能会以某种方式进化，阻碍孩子们先天保护的某些部分。一些研究人员发现，在世界某些地区曾一度占主导地位的Alpha变异体进化出了一些技巧，使其能够抑制机体的先天免疫反应。他们担心Delta也会如此。目前，在Delta病毒流行的地区，儿童住院人数的增加似乎是它在所有年龄段的感染性增强的结果，再加上许多成年人已经接种疫苗或已经感染了SARS-CoV-2的事实。但是研究人员正在仔细观察。

Herold表示，几乎所有的病毒都发展出了躲避先天免疫系统的技巧，COVID-19也不例外。现在只能祈求好运，孩子们的先天免疫力仍在获胜。但是还能持续多久？他们也不知道。

原文检索：
Smriti Mallapaty. (2021) Kids and COVID: why young immune systems are still on top. Nature, 597: 166-168. 
郭庭玥/编译