关于新冠长期症状的4个问题
科学家们开始深入了解影响某些SARS-CoV-2 病人的长期症状——但许多谜团仍未解开。
去年 3 月，Claire Hastie生病时，她按照以往对待小病的经验，试图忽略它。一开始，症状非常温和，Hastie甚至没有注意到自己生病了。
但不到一周，症状骤然加重。她从来没有这么难受过。胸闷得仿佛胸口卧着一头大象。有时，她感觉自己可能命不久矣。
作为三个孩子的单身母亲，Hastie对其中一个刚巧走过她房门口的孩子说了自己的“遗言”。尽管一年过去了，她的病情并没有那么严重，但她表示，从那以后，症状一直都在。
Hastie 患有所谓的长期 COVID：一种在感染 SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的病毒）后出现的长期疾病。
对数千人的调查显示了一系列广泛的症状，例如疲劳、干咳、呼吸急促、头痛和肌肉酸痛。伦敦大学学院（University College London）神经科学家、自己也有COVID长期症状的 Athena Akrami 领导的团队在对 3500 多人的研究中发现了205 种症状。到第 6 个月，最常见的症状是“疲劳、劳累后不适和认知功能障碍”。这些症状时好时坏，有时候你以为自己快好了，结果症状又出现了。
在大流行的头几个月，病毒可能导致慢性病的想法在处理急性病例的绝望斗争中被忽视了。但Hastie很快意识到，她并不是唯一一个患有这种疾病的人。2020 年 5 月，她为长期患有 COVID 的人开设了一个 Facebook 群组。今天，它拥有超过 40000 名成员，并与研究这种疾病的研究小组合作——Hastie有时会作为论文的合著者出现。
与此同时，长期 COVID 已经从备受冷落的领域变成了公共卫生问题。今年1 月，WHO修订了其 COVID-19 治疗指南，其中包括一项建议，即所有长期COVID患者都应该获得后续的护理。
资助机构也在关注。 2 月 23 日，NIH宣布将在4年内花费 11.5 亿美元用于长期 COVID 的研究，它称之为“COVID-19 的急性后遗症（post-acute sequelae of COVID-19，PASC）”。在英国，国家卫生研究院 （National Institute for Health Research, NIHR）在 2 月宣布投资 1850 万英镑（折合2580 万美元）资助四项长期 COVID 研究——并在接下来的一个月，在这个领域增加了2000万英镑的投资。英国生物银行（UK BioBank）计划向其所有 50万名参与者发送自测试剂盒，以便可以识别那些具有 SARS-CoV-2 抗体的人，并邀请他们进行进一步研究。
随着全球确诊的 COVID 病例数超过 1.7 亿，数百万人可能会出现持续症状，并迫切需要知道长期COVID对他们未来的健康有何影响。本文中，《自然》（Nature）杂志着眼于科学家正在研究的、关于长期 COVID 的四个关键问题。
1，有多少人患有长期新冠，谁的风险最大？
由于进行了一系列调查，人们对长期 COVID 的总体流行情况越来越清楚——但不确定谁的风险最大，以及为什么它只影响一些人。
大多数早期流行率研究仅针对因急性 COVID-19 住院的人。纽约哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）的心脏病专家Ani Nalbandian等人整理了 9 项此类研究，并在3 月 22 日发表综述。他们发现，32.6% 到 87.4% 的患者报告至少一种症状在几个月后持续存在。
但是大多数 COVID-19患者的症状轻得不足以住院。评估长期 COVID 流行率的最佳方法是跟踪病毒检测呈阳性的代表性人群。英国国家统计局 （Office for National Statistics, ONS) 就是这样做的，通过跟踪自 2020 年 4 月以来检测呈阳性的 2万多人（图：不确定的终点）。在 4 月1日发表的最新分析中，ONS 发现 13.7% 的人在至少 12 周后仍报告症状（对于长期 COVID 没有广泛认同的定义，但 ONS 认为长期新冠的症状会持续超过4周）。
Akrami认为这是迄今为止最好的估计，她现在在研究原本的课题——神经科学——的同时，还致力于研究长期新冠。
换句话说，感染 SARS-CoV-2 的人中有超过十分之一的人会发生长期COVID。如果英国的流行率适用于其他地方，那么全世界的长期新冠患者超过 1600 万人。
这种情况在女性中似乎比男性更常见。在另一项 ONS 分析中，23% 的女性和 19% 的男性在感染后5周仍有症状。英国莱斯特大学（University of Leicester）的临床科学家、住院后 COVID-19 研究（Post-Hospitalisation COVID-19 study，PHOSP-COVID）的成员 Rachael Evans指出，这是“惊人的”。“如果你是男性并感染了 COVID，你更有可能去医院，也更有可能死亡，但你也可能会活下来，与此相比，女性更有可能出现持续的症状。
还有一个独特的年龄分布。根据英国国家统计局的数据，中年人更容易发生长期 COVID：35 至 49 岁之间的人在 5 周时仍有症状的概率为 25.6%。这在年轻人和老年人中不太常见——尽管Evans提醒，后者的发现可能是由于“幸存者偏见”，因为有太多患有 COVID-19 的老年人已经死亡。
尽管长期 COVID 在年轻人中较少见，但这并不意味着它不存在。即使对于 2-11 岁的儿童，国家统计局估计，至少5周后，病毒检测呈阳性的人中有 9.8% 仍有症状，这加强了其他研究的建议，即儿童可能会长期感染 COVID。然而，一些医疗专业人士淡化了这个想法，英国支持组织 Long Covid Kids 的创始人Sammie Mcfarland表示，人们还是不相信儿童也会发生长期新冠。他们症状也常常被忽视了。
然而，年龄和性别对于识别处于危险中的人来说非常有效。3月发表的一篇论文提出了一个模型，该模型仅使用一个人的年龄、性别和第一周报告的症状数量就成功地预测了一个人是否会长期感染 COVID。
尽管如此，仍然存在许多不确定性。特别是，如果大约 10% 的 SARS-CoV-2 感染者发生了长期COVID——正如 ONS 数据所表明的那样——那为什么是那 10%？
2，长期 COVID 的潜在生物学是什么？
尽管研究人员详尽地调查了长期 COVID 的各种症状，但尚无明确的解释。Hastie 指出，我们需要人们关注这些机制。这并不容易：研究表明，许多患有长期 COVID 的人都有多个器官的问题，这表明这是一种多系统疾病。
Evans表示，病毒本身似乎不太可能仍在起作用。大多数研究表明，几周后机体几乎已经清除了病毒，所以他非常怀疑，这可能不是病毒感染直接造成的后果。
然而，有证据表明病毒的片段，如蛋白质分子，可以持续数月，在这种情况下，即使它们不能感染细胞，也可能以某种方式破坏机体。
另一种可能性是，长时间的 COVID 是由免疫系统失控并攻击身体其它部位引起的。换句话说，长期的COVID 可能是一种自身免疫性疾病。加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的医生和传染病研究员Steven Deeks指出，就免疫系统而言，SARS-CoV-2 就像一颗核弹，它只会炸毁一切。其中一些免疫方面的变化可能会持续存在——正如在其它病毒感染的后果中所看到的那样（见问题三）。
尽管如此，现在说哪个假设是正确的还为时过早，而且每个假设可能对不同的人来说是正确的：初步数据表明，长期的COVID 可能会将几种疾病合并为一种。
一些研究人员正在采取下一步行动，希望能够揭开生物学的神秘面纱。PHOSP-COVID 已经招募了 1000 多名英国患者，并采集了血液样本，以寻找炎症、心血管问题和其它变化的证据。同样，Deeks 帮助招募了近 300 名 COVID-19 患者，此后每 4 个月进行一次随访，并提供血液和唾液样本。据Deeks介绍，他们有一个庞大的标本库，正在研究炎症结果、凝血系统的变化以及病毒持续存在的证据。该团队在感染 COVID-19 的人的血液中发现了细胞因子（有助于调节免疫反应的分子）水平的改变，这表明免疫系统确实失去了平衡，蛋白质标记物也表明神经元功能障碍。
Evans表示，更好地了解潜在的生物学机制将为治疗和药物指明方向。但似乎不太可能对长期的 COVID 有一个单一的、简洁的解释。大多数研究人员现在怀疑有几种机制在起作用，因此一个人的长期 COVID 可能与另一个人的有很大不同。去年10 月，NIHR 发表的一篇评论提出了一种可能性，即长期的 COVID 症状“可能是由于许多不同的综合征”。Deeks指出，现在问题变得很复杂，没有一种固定的临床表型。有不同的口味，不同的集群。它们可能都有不同的机制。他的小组计划使用机器学习来计算有多少类型的长期新冠以及它们之间的区别。
Evans和她的 PHOSP-COVID 同事在 3 月 25 日发布的预印本中对此进行了尝试。他们研究了1077名COVID-19 患者，记录的症状包括身体障碍、焦虑等心理健康困难以及记忆和语言等领域的认知障碍。研究人员还记录了年龄和性别等基本信息，以及C反应蛋白水平（一种衡量炎症的方法）等生化数据。然后，该团队使用一种称为聚类分析的数学工具来查看是否存在具有相似特征的可识别患者组。
Evans等人认为，如果您患有严重的急性肺损伤和多器官衰竭，那么这些人就会有持续的病理学。但该研究发现，急性期的严重程度或器官损伤的程度与长期 COVID 的严重程度之间几乎没有关系。
实际情况更为复杂。该分析确定了四组症状明显的长期COVID 患者。其中三组有不同程度的心理健康和身体障碍，但很少或没有认知障碍。第四组仅显示出中度的心理健康和身体障碍，但有明显的认知问题。
Evans强调，认知受损程度有很大的差异，虽然这项研究并没有揭开潜在的机制。但这绝对是第一步。
3，长期 COVID 与其它感染后综合征有什么关系？
一些科学家对长期的 COVID 并不感到惊讶。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School in Boston）的内科医师 Anthony Komaroff 表示，100多年前的科学文献就报道了感染后症状的持续存在。
他在 3 月由 MEAction 组织的网络研讨会上指出了这一事实。MEAction组织位于加利福尼亚州圣莫尼卡，致力于提高对肌痛性脑炎（又名慢性疲劳综合征 (ME/CFS)）的认识。患有这种使人衰弱的疾病的人即使在进行轻微的活动后也会筋疲力尽，同时还会出现头痛等其它症状。长期以来，由于没有明确的生物学基础，ME/CFS 经常被一些医学专业人士驳回。
感染引发长期症状的情况并不少见。一项对 253名被诊断患有某些病毒或细菌感染的人进行的研究发现，6 个月后，12% 的人报告了持续的症状，包括“致残性疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经认知困难和情绪障碍”。该百分比与英国国家统计局在英国观察到的长期 COVID 流行率惊人地相似。
根据Komaroff和他的同事、犹他州盐湖城贝特曼霍恩中心（Bateman Horne Center）的创始人、专门治疗 ME/CFS11 的研究者 Lucinda Bateman 的说法，一些长期 COVID 患者可能会符合ME/CFS 的诊断标准。但似乎确实存在差异：例如，与患有 ME/CFS 的人相比，患有长期 COVID 的人更可能报告呼吸急促。此外，如果长期 COVID 最终被细分为多种综合征，这将进一步使它与 ME/CFS 之间的比较复杂化。
英国南安普顿大学（University of Southampton）公共卫生研究员 Nisreen Alwan 指出，到目前为止，他一直拒绝说长期 COVID 是 ME/CFS，因为他真的认为这是一个总称，长期COVID其实囊括了非常多的症状。Deeks跟很多人的意见相同，他认为现在每个人都需要有点不可知论，不要做太多假设，也不要把所有这些不同的综合症放在同一个桶里。然而，许多人确实同意的是，可以同时有效地研究这两个疾病。Alwan认为，应该有一个联盟。一些研究人员已经计划合作。例如，一项名为 DecodeME 的重大研究旨在招募2万人来寻找导致 ME/CFS 的遗传因素，Evans指出，PHOSP-COVID 将与DecodeME共享数据。
Akrami 真的希望，对长期新冠的研究能为其它病毒感染后疾病带来一些启发。
Hastie更直白地希望不要浪费一场好的危机。
4，我们能为长期新冠患者做点什么？
目前，选择相当有限，因为人们对这种疾病知之甚少。
一些国家正在为长期 COVID 患者开设诊所。在德国，一家名为 MEDIAN 的公司已开始在其一些私人康复诊所接受长期 COVID 患者。在英格兰，国家卫生服务中心为 69 家诊所网络提供了1000万英镑：这些诊所已经开始评估和帮助患有这种疾病的人。
Hastie 表示，这是喜闻乐见的第一步，但很少有基于证据的治疗方法。越来越多的人认为需要多学科团队，因为长期 COVID 会影响身体的许多部位。Akrami 提醒，平均而言，每个人都有16或 17 种症状，诊所通常没有这样的团队。
大部分挑战将是社会和政治方面的，因为患有长期 COVID 的人必须休息，通常一次休息几个月，而且他们在这样做时需要支持。Hastie认为，他们的状况“需要被视为一种残疾”。
在药物方面，少数药物正在接受测试。位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司 PureTech Health 于去年12月宣布，它正在开始对其开发的抗纤维化和抗炎剂 deupirfenidone 进行临床试验，预计将于 2021 年下半年取得结果。在英国，剑桥大学（University of Cambridge）的重症监护专家Charlotte Summers等人发起了一项名为 HEAL-COVID 的研究，旨在防止长期COVID的发生。因 COVID-19 住院的参与者将在出院后服用两种药物中的一种：阿哌沙班，一种可能降低危险血栓风险的抗凝剂；和阿托伐他汀，一种抗炎药。在美国，NIH 正在资助一项现有药物试验，轻度 COVID-19 患者可以在家中使用这些药物。参与者将被跟踪 90 天，以测试药物对长期症状的影响。
最后，还有一个问题是 COVID-19 疫苗可能发挥什么作用。尽管其中许多可以预防死亡和重病，但科学家们尚不知道它们是否可以预防长期COVID。
疫苗对已经发生长期COVID症状 的人有何影响？英国一项针对 800 多名长期 COVID 患者的调查（尚未经过同行评审）在5月报告称，57% 的人的症状总体上有所改善，24% 的人没有变化，19% 的人在第一剂疫苗后病情恶化。4月，Akrami 的团队发起了一项系统调查，以揭示更多信息，“人们需要接种疫苗才能摆脱大流行，但我们首先需要解决他们的担忧，即疫苗是有帮助、无害还是有害的”。
同样，康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学（Yale University）的免疫生物学家 Akiko Iwasaki 正在招募未接种疫苗的长期COVID 患者，并追踪他们的身体对疫苗的反应。她的假设是：疫苗可以通过消除留在体内的任何病毒或病毒残留物，或通过重新平衡免疫系统来改善症状。
患有长期 COVID 的人只想要一些有用的东西。Hastie表示，他们只想知道，怎么样才能好起来。
原文检索：
Michael Marshall. (2021) The four most urgent questions about long COVID. Nature, 594:168-170.
张洁/编译
