复杂生命体的起源——神秘微生物

科学家花了12年培养出一种生长缓慢、有触手的古生菌，这种细菌被认为与复杂细胞的祖先相似。

随着科学家对神秘古生菌了解得越来越多，他们正在寻找人体、植物等复杂细胞进化的线索。

2019年8月，进化生物学家David Baum翻阅了一本预印本，其中关于复杂生命体的起源的图片让他兴奋不已。Baum就职于威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison），当时正在研究一种古生菌：一种以生活在深海喷口和酸性湖泊等极端环境中而闻名的微生物。古生菌看起来和细菌很相似，但它们之间的共同点少之又少。bioRxiv那篇预印本中的古生菌有触须状突起，使其看起来像肉丸，上面沾上了几根意大利面。

Baum花了大量时间探索人类遥远的祖先可能是什么样子的，而这种微生物是一个完美的原型。

古生菌不单单是在极端环境下顽强的生命形式——事实证明，它们分布非常广泛。此外，它们可能是理解地球上复杂生命如何进化的关键。许多科学家怀疑，真核生物包括变形虫、蘑菇、植物和人类，是由一个古老的古生菌产生的，尽管真核生物和古生菌也有可能是由一些更遥远的共同祖先产生的。

真核细胞具有复杂的隔间结构，如容纳遗传物质的细胞核和产生能量（线粒体）和合成蛋白质（内质网）的独立隔间。一种关于它们进化的流行理论认为，它们起源于古细菌，在进化过程中的某个节点，与另一种微生物合并，产生复杂生命体。

但研究人员在探索这一想法时遇到了困难，部分原因是古生菌很难在实验室中生长和研究。这类微生物受到的关注如此之少，以至于它们的基本生活方式——例如，它们是如何发育和分裂的——在很大程度上仍然是一个谜。

现在，研究人员可能比以往任何时候都更接近似是而非的进化答案。由于人们对这些经常被忽视的微生物的兴趣激增，以及不断发明的在实验室中处理古细菌的方法，细胞生物学家正在以前所未有的颗粒度观察它们。澳大利亚悉尼科技大学（University of Technology Sydney）的分子微生物学家Iain Duggin指出，在过去的十年里，关于这一神秘微生物群的出版物几乎翻了一番，而且对它们生物学的初步研究是非常令人兴奋的。Duggin等人可以做一些有趣的基础实验，做出一些重大的第一步发现，他们或许可以更清楚地了解最早的真核生物是如何进化的。

后来发表在《自然》（Nature）杂志上的、那些让Baum惊叹不已的照片提供了一个线索。12年艰苦培养的结果提示，这是一种被认为与产生真核生物的古细菌密切相关的古生菌。全世界的微生物学家都为这些图片感到兴奋，但对Baum来说，这只是旧日想法得到了印证。

5年前，他和他的堂兄、英国剑桥医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）分子生物学实验室（Laboratory of Molecular Biology, LMB）的细胞生物学家巴斯Baum发表了一项关于真核生物起源的假说。他们预测，它们的祖先可能都长出了突出物，很像论文中古生菌上的那些。他们推断，这些突起会围绕在附近的细菌周围，细菌随后转变为真核细胞的一个标志性成分：菱形的能量制造器，即线粒体。

据David Baum回忆，当他盯着这些像意大利面一样的面条时，心想：“哦，天哪，我们是对的。”

进化线索

如果真核生物真的是一种强化了的古生菌，那么科学家必须了解古生菌才能弄清楚更复杂的细胞是如何形成的。虽然研究真核生物和细菌的科学家已经深入研究细胞分裂和生长等过程几十年了，但古细菌的内部工作原理在很大程度上仍然不清楚。德国弗莱堡大学（University of Freiburg）的分子微生物学家Sonja Albers表示，古生菌每次的活动方式都不一样。例如，相关的蛋白质可能在不同的生物体中起不同的作用。Duggin认为，这使得古生菌的研究很吸引人，但也很重要，因为研究人员可以在不同群体之间进行比较，寻找有关细胞核起源和其它重大创新的线索。

从土壤到海洋，所有细胞都有一个共同点，那就是它们通过分裂来传代扩增。它发生在地球上所有以细胞为基础的生命的共同祖先身上，但随着生物适应了它们的生态位，这个过程开始产生差异。

研究人员可以通过观察这种差异来探索进化过程。所有细胞生命形式所共有的任何机制都源自最早期细胞。相比之下，只有古菌和真核生物，或者只有细菌和真核生物共有的系统，暗示了真核生物的各种成分是由哪个母体提供的。例如，真核细胞的柔性外膜与细菌的膜非常类似。

Duggin研究的是嗜盐古生菌（Haloferax volcanii）的细胞分裂。这类古生菌，喜欢咸水环境，比如死海，而不是火山。（名字中的volcanii是以微生物学Benjamin Elazari Volcani的名字命名的，而不是因为其喜欢火山环境。）作为一种嗜极生物，嗜盐古生菌在咸汤中很容易生长，在显微镜下很容易看到又大又平的细胞在分裂。

尽管细菌、真核生物和古生菌之间存在着巨大的差异，但它们确实有一些相同的细胞分裂系统。在细菌中，一种名为FtsZ的蛋白质在未来的细胞分裂部位形成一个环。Duggin等人在嗜盐古生菌中也观察到同样的情况。因此，FtsZ似乎源自进化树的最底部。

古细菌也推动了其它古老的蛋白质的研究，一种是SepF。Alber的研究小组发现，SepF是嗜盐古生菌分裂所必需的蛋白质。巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute）的进化生物学家Nika Pende说，它和FtsZ一起，可能是细胞分裂的原始“最小系统”的一部分。Pende分析了FtsZ和SepF编码基因在多种微生物中的分布，并将其追溯到所有活细胞的最后一个共同祖先。

然而，在进化的某个阶段，一些古生菌将细胞分裂的工作分配给了一组不同的蛋白质。这就是Buzz Baum最新研究的切入点。他的团队一直在研究硫化叶菌（Sulfolobus acidocaldarius）。这种细菌恰如其名：它喜欢酸和热。实验室成员戴着园艺手套，以保护自己免受它所生活的酸性液体的伤害，并建造了一个特殊的房间，这样他们就可以在显微镜下，不受冷点和蒸发的影响，观察硫化叶菌的分裂。

Baum的团队看到了一组完全不同的蛋白质在管理分裂环。在真核生物中，这些蛋白质首次被发现，它们不仅参与分裂，它们还有更广泛的作用。这些蛋白将整个细胞的细胞膜分开，形成被膜包裹的囊泡和其它小容器。这些蛋白质被称为ESCRT（endosomal sorting complexes required for transport，内体蛋白分选转运装置）。在嗜热嗜酸古菌（S. acidocaldarius）中，研究小组发现了与这些管理分裂环相关的原始蛋白质，这表明早期的ESCRT在真核生物的原始祖先中进化。

与此同时，FtsZ进化成了真核微管蛋白，为我们的细胞提供了结构。这些发现表明，真核生物的原始祖先可能拥有一套工具来塑造和分裂细胞，然后自然选择适应更复杂的后代细胞的需要。

祖先概貌

但是那个始祖古生菌是什么样的细胞呢？它是如何与细菌伙伴相遇并融合的？

生物学家Lynn Margulis在1967年首次提出，真核生物是由一个细胞吞噬其他细胞而产生的。大多数研究人员同意某些吞噬发生了，但他们对吞噬发生的时间和真核生物内部隔间是如何形成的有不同的看法。德国拉塞尔多夫大学（Heinrich Heine University）的进化细胞生物学家Sven Gould表示，几十个经过测试的模型已经夭折，因为它们不再可信。随着细胞生物学家对古生菌理解的加深，其他理论可能会兴起或衰落。

许多模型假设，在遇到将来成为线粒体的细菌之前，这些最终变成真核细胞的细胞已经相当复杂，有灵活的膜和内部隔间。这些理论要求细胞发展出一种吞噬外部物质的方法，称为吞噬作用，这样它们就能在致命的一击中迅速吃掉路过的细菌（图“制造复杂细胞的两种方法”）。相比之下，Gould等人则认为线粒体是在早期获得的，它们为随后更大、更复杂的细胞提供能量。

Baum的模型是解释线粒体如何在没有吞噬作用的情况下产生的少数模型之一。1984年，David Baum在英国牛津大学（University of Oxford）读本科时第一次有了这个想法。他的理论认为，一开始古生菌和细菌生活在一起，共享资源。古细菌可能会开始伸展和膨胀其外膜，以增加用于养分交换的表面积。随着时间的推移，这些突起可能会在细菌周围扩散和生长，直到细菌或多或少地进入古菌体内。同时，古生菌最初的外膜，存在多个突起，将演变成细胞核的边界，而当一些特别长的突起将细胞包裹起来，新的细胞外膜就形成了。这一过程不同于吞噬作用，因为它从一个生物体群落开始，并在很长时间内发生，而不是一次成形。

David Baum的导师告诉他这个想法很有创意，但缺乏证据。于是他就搁置了这个想法。但他在牛津的定期家庭晚宴上与当时还是小孩子的堂弟Buzz分享了这个想法。据Buzz后来回忆，这也是他选择生物学的部分原因。

2013年，David决定写下他的理论。他给Buzz写了一封信。Buzz当时管理着自己的实验室，并帮助进一步发展了这个理论。两人指出了几个生物学证据来支持他们的观点，比如古生菌和细菌被发现共存并交换营养物质的事实。Baum兄弟的论文几经碰壁，最终于2014年发表在了《BMC生物学》（BMC Biology）杂志上。

据Buzz回忆，这个想法得到了热烈的响应，尤其是来自细胞生物学家的响应。但回到2014年，David仍然认为他们只有50%的机会是对的。

5年后，“意大利面”和“肉丸”的图像出现了。Baum兄弟都很兴奋。

这是第一个从阿斯加德古菌群（Asgard archaea）中培养出来的物种。2015年描述的这些生物，其基因编码的蛋白质被许多科学家认为与真核生物非常相似。研究人员很快开始怀疑真核生物的古祖先类似于阿斯加德古菌。通过指向一个潜在的祖先，该发现支持了Baum的假设。

阿斯加德古生菌还没有最终定名，目前被称为Candidatus‘Prometheoarchaeum syntrophicum’。它在一个生物反应器中生长，旁边是与它共享营养的两种微生物。值得注意的是，这种古生菌缺乏任何复杂的内部膜结构，也并没有任何迹象显示它可以吞噬共生的细菌。它有三个与细胞分裂相关的系统：相当于FtsZ的蛋白质；ESCRT；还有肌肉收缩蛋白肌动蛋白，它也有助于真核生物的分裂。东京国家先进工业科学技术研究所的微生物学家（National Institute of Advanced Industrial Science and Technology）研究小组成员Masaru Nobu指出，培育者还没有弄清楚它是用哪一种机制来进行自我分裂的。

当细胞停止分裂并长出触须时，人们感到非常惊讶。Baum兄弟认为，这可能会加强与古细菌共培养的微生物之间的营养交换，正如他们对祖先细胞的模型所预测的那样。

根据他们的观察，Nobu等人提出了一个关于真核生物如何进化的理论，这个理论与Baum的观点有很多相似之处。它包括一种微生物延伸出的细丝，最终吞噬共生的细菌。Nobu喜欢我们的假设，因为它考虑到了真核生物特有的复杂结构——核和线粒体——同时发生。

培养信心

阿斯加德古菌的照片确实帮助支持了Baum的理论。进化微生物学家、阿斯加德的共同发现者、来自位于特塞尔岛的NIOZ荷兰皇家海洋研究所（NIOZ Royal Netherlands Institute for Sea Research）的Anja Spang表示，它们形成这些突起是非常令人兴奋的，这一切都是联系在一起的，因为如果一个祖先可以形成这样的突出物，它便可以使古生菌和细菌的联合紧密得多。

Baum兄弟现在估计他们有80%的可能性是对的，而且他们不是唯一有信心的人。LMB研究膜蛋白的生物化学家Ramanujan Hegde正在编写即将出版的第七版《细胞分子生物学》教材。他和他的同事决定Baum假说将取代当前版本中基于吞噬作用的模型。但当然，这仍然没有证据：Hegde谨慎地使用了“可能有”等不确定的术语。

事实上，包括Gould在内的其他一些人认为，Baum的模型并没有完全解释这些膜突是如何进化成薄膜的，它们在细胞周围闭合，形成一个完整的外边界，或者获得细菌膜的特征。为了解释这种类似细菌的膜，Gould等人基于自由生活的细菌和线粒体都会定期释放囊泡的事实，开发了一个模型。他们曾在2016年提出，原真核生物首先获得了线粒体——他们的理论没有具体说明是如何获得的——可以将囊泡渗进细胞。这些囊泡为进化中的真核细胞构建其内部结构和外部边界提供了膜材料。Gould表示，这可以解释为什么真核生物的细胞膜看起来像细菌。

随着研究人员继续培养和研究古生菌，这些和其它相互竞争的模型要么得到支持，要么被推翻。目前，数十种微生物已在实验室中成功培养。Buzz Baum等人正在研究古细菌的共生关系，并分析微生物系谱以进一步验证他们的想法。Nobu等人正在对这些突起进行更详细的研究，并研究其他的“阿斯加德”古菌。

也许还有更多的证据等着被发现。例如，Baum兄弟预测，在真核生物中，触须膜还没有完全与外部细胞膜断开，这与他们的理论中的中间物相对应，这是可能的。至少，看起来越来越有可能的是，我们的存在归功于古生菌和细菌之间的一段古老的爱情故事。Buzz指出，我们一部分是细菌，一部分是古生菌，一部分是新发明，这些结合起到了1+1＞2的作用。

原文检索：
Amber Dance. (2021) The Mysterious Microbes at the Root of Complex Life. Nature, 593: 382-330.
张洁/编译