基于CRISPR的基因疗法缓解了小鼠的疼痛

这种方法可能有助开发一种不含阿片类药物的治疗方法，以治疗慢性疼痛。

根据一项研究显示，一种基于CRISPER的基因沉默技术可以减轻小鼠疼痛。虽然将这种治疗方式应用于人类还有很长的路要走，但是科学家们认为这是一种很有前途的方法，可以遏制持续数月或数年的慢性疼痛。慢性疼痛通常使用吗啡（morphine）等阿片类药物（opioids）治疗，这可能导致成瘾。

圣地亚哥智利天主教大学（Pontifical Catholic University）的疼痛科医生Margarita Calvo没有参与研究，但她表示，这是一个真正的挑战，治疗疼痛的最佳药物带来了另一种疾病。并且这就是为什么新技术令人兴奋的原因。

科学家们已经在评估CRISPR疗法，这种疗法可以编辑一个人的基因组，作为血液疾病和某些形式的遗传性失明的治疗方法。新版本的CRISPR并不直接编辑基因，而是通过阻止基因的表达来编辑基因，因此不会造成永久性的改变，尽管目前还不清楚其效果能持续多久。

一些研究估计，在欧洲和美国，很大一部分人口（高达50 %）有慢性疼痛的经历。随着时间的推移，这种疼痛可以通过限制一个人的活动和影响他们的心理健康而使其衰弱。尽管这种情形很普遍，但目前几乎没有能提供长期缓解，并且没有副作用的治疗方式。

这种困境启发了生物工程师Ana Moreno和其加州大学圣地亚哥分校（University of California）的同事们寻找一种替代方案。

当刺激（例如触摸烫伤的锅）触发神经元通过脊髓中的神经向大脑发送电信号时，疼痛就会在大脑中出现。当沿着神经元的孔状开口（称为离子通道）打开和关闭以允许离子通过时，就会发生这种情况，离子会沿着神经传递电流。如果患有慢性疼痛，该途径的某些部分可能会变得过度活跃。

虽然离子通道有很多类型，但研究表明，一种名为Na_v1.7的钠通道可能在慢性疼痛中起到核心作用。当人群中编码这个通道的基因中发生突变时，他们要么经历极端、持续的疼痛，要么根本感觉不到任何疼痛。

因此，Moreno和她的团队认为，他们或许可以通过阻止神经元产生Na_v1.7来阻止疼痛信号进入大脑。化学家们一直在尝试用小分子药物和抗体来阻断Na_v1.7，但一直很困难，因为这些疗法也会与体内结构相似的钠通道发生相互作用，造成麻木和协调性差等副作用。但有了CRISPR，就可以精确地靶向基因，研究人员认为他们可能能够直接打击Na_v1.7，且没有任何脱靶效应。

疼痛信号通过神经元传递到大脑（图中为脊髓的神经元）

利用CRISPR的精确性

该团队首先使用Cas9蛋白的改造版本，Cas9通常是CRISPR基因编辑系统的一部分。它可以靶向但不切割编码Na_v1.7的DNA序列。研究人员在改造后的Cas9上附加了第二种“抑制器”（repressor）蛋白，它可以阻止Na_v1.7基因的表达。研究人员将这一系统包装在一种称为腺相关病毒（adeno-associated virus）的小型非活性病毒中，可以将其带入细胞中。

他们通过脊髓注射对小鼠使用了基因沉默疗法，然后试图通过给动物注射化疗药物或炎症制剂来诱导慢性疼痛。这些小鼠对疼痛刺激的耐受性更强。并且该团队表明，已经患有慢性疼痛的小鼠也从该疗法中获益。例如，接受化疗药物剂量的小鼠对疼痛变得高度敏感，但在注射一次基因疗法后，就失去了这种敏感性。该成果于3月10日发表在《科学转化医学》（《Science Translational Medicine》）上。

康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学（Yale University）神经科学家Sulayman Dib-Hajj表示，在某些情况下，疼痛似乎在注射后缓解，并持续了44周之久，这是相当了不起的。

重要的是，Calvo表示，这种治疗似乎已经下调了Na_v1.7的表达，而没有关闭其它钠通道，除了疼痛之外，小鼠并没有失去任何感觉。

尽管他们很兴奋，但科学家们提醒，这些结果仍然是初步的，需要转化到人类身上。Dib-Hajj认为，虽然这带来了治疗人类慢性疼痛的希望，但还需要做更多的工作。

Moreno现在是圣地亚哥Navega Therapeutics公司的首席执行官，该公司计划继续开发这种治疗方法，希望有一天能在人类身上进行试验。

原文检索：
Ariana Remmel. (2020) CRISPR-based gene therapy dampens pain in mice. Nature, 591: 359.
郭庭玥/编译