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新冠会导致痴呆症吗?

Dec 15, 2020 No Comments

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在新冠病人中,谵妄症(delirium,一种由多种原因引起的急性暂时性的脑功能紊乱,表现为突然出现意识混乱、注意力不集中、睡眠障碍、感知障碍,会对人物、地点、时间产生错误的认识,甚至自我认知障碍)很常见。研究人员正在探究这些暂时的精神错乱是否会导致永久性的认知衰退。


Sondra Crosby是马萨诸塞州波士顿医疗中心(Boston Medical Center)的一名医生,她曾治疗过该地区首批COVID-19感染者。因此,当她4月开始感到不适,并得知自己也被感染时,并不惊讶。起初,她的症状感觉像是重感冒,但到了第二天,她已经病得不能下床了。Crosby挣扎着起来吃东西,丈夫帮她递送运动饮料和退烧药。然后她完全失去了时间概念。

整整5天,Crosby脑子里一团浆糊,连最简单的事情都记不起,比如如何打开手机,或者家庭地址是什么。她开始产生幻觉,看到墙上有蜥蜴,闻到一种令人作呕的爬虫类气味。直到后来,Crosby才意识到她得了谵妄症——一种形容她这种精神错乱状态的正式医学术语。

Crosby 表示,她并没有真正地治疗谵妄症,直到后面她自己清醒了过来。Crosby当时压根没想到自己除了生病和脱水以外,还得了谵妄。

治疗COVID-19住院患者的医生报告,有大量患者出现谵妄,而且这种疾病在老年人中影响更大。2020年4月在法国斯特拉斯堡的一项研究发现,65%的新冠重症患者出现了严重的神志不清——谵妄的症状之一。上个月在美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians)的年度会议上,来自范德比尔特大学医疗中心(Vanderbilt University Medical Center)的科学家们报告,在他们追踪的、来自世界各地重症监护室的2000名COVID-19重症患者中,有55%罹患了谵妄症。这些数字远高于医生以往的数据:根据2015年的一项荟萃分析(图“新冠患者发生谵妄症有多普遍?”),通常情况下,约三分之一的危重患者会发生谵妄。

谵妄症在新冠患者中非常常见,一些研究人员已经提议将这种疾病作为新冠感染的诊断标准之一。马库斯老龄化研究所(Marcus Institute for Aging)和波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的老年病学专家Sharon Inouye指出,这种大流行引起了医生对谵妄症的兴趣。

当临床医生面对大批病人精神错乱的现实时,Inouye和其他研究人员更担心未来。在过去的十年里,长期的研究表明,一次谵妄症发作会增加多年后患上痴呆症的风险,并加快那些已经患有这种疾病的人的认知能力的下降速度。反之亦然:痴呆会使人更容易精神错乱。一组简单的步骤,如确保家庭成员在场以帮助病人调整自己,可以将谵妄症的发生率降低40%,但医生很难在COVID-19病房遵从这一建议。

但是,谵妄症和痴呆症之间的联系一直难以理清:研究人员需要跟踪病人多年才能得到结果。大流行导致的谵妄患者激增使人们的注意力集中在这种疾病上,并为科学家提供了一个独特的机会来跟踪患者,确定谵妄是否以及如何可能影响长期认知。研究人员已经开展了多项研究,以探索COVID-19对神经认知的长期影响,包括痴呆症。Inouye等人希望,这项工作将使研究人员能够实时探索两种疾病之间的联系。

Inouye表示,如果说新冠大流行有益处,那就是它激发了人们对谵妄症如何导致痴呆症以及痴呆症如何诱发谵妄的兴趣。此外,佛罗里达大学(University of Florida)盖恩斯维尔分校的神经心理学家Catherine Price表示,COVID-19的传播“突出了谵妄症和痴呆之间界限非常模糊的事实,尤其是在老龄化越来越严重的情况下”。

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被忽视的疾病

1985年,Inouye在康涅狄格州的退伍军人管理医院(Veterans Administration hospital)找到了第一份内科医生的工作,由此她培养了对谵妄症的兴趣。在那里的第一个月,她治疗了40多个不同病症的病人。其中6人在住院期间发生了谵妄症,并且他们似乎都没有恢复到之前的身心健康水平。对于Inouye来说,病人发生谵妄症与预后不良之间的联系是显而易见的。然而,当她跟老板聊到这个话题时,他们只是耸耸肩,不以为然。Inouye认为,他们觉得谵妄症只是其它疾病的并发症之一。

Inouye很疑惑,为什么老年人来到医院,意识变模糊是可以接受的?回答这个问题将是Inouye整个职业生涯的一场硬仗。

不久之后,她开始了为期两年的深入研究。她的研究表明,当几种压力集中时,就会发生谵妄症。既存的疾病,如慢性疾病或认知障碍,可与外科手术、麻醉或严重感染等促发因素结合,导致突然出现思维混乱、困惑和注意力困难,特别是在老年人中。

据意大利高尔基森西基金会(Golgi Cenci Foundation)的神经学家Tino Emanuele Poloni解释,当大脑无法对紧张的情况进行补偿时,就很容易出现谵妄症。研究人员认为,潜在的生物学原因是炎症和神经递质(如多巴胺和乙酰胆碱等化学信使)的失衡。

Inouye不断积累的临床经验告诉她,不管是什么导致了谵妄症,大约70%的有症状的人最终会完全康复。然而,另外的30%无法恢复,一旦出现精神错乱,几个月后他们的认知就会出现螺旋式下降,导致严重的认知障碍,甚至出现痴呆症状。

更正式的研究在不同程度上加强了这种联系。Inouye调查了560名70岁以上接受过手术的人,发现在随后的36个月里,发生了谵妄症的病人的认知能力下降速度是没发生谵妄症的病人的3倍。2020年对23项研究的荟萃分析显示,若住院期间发生谵妄症,那么罹患痴呆症的几率比对照组(住院期间未发生谵妄症)高2.3倍。巴西的一个科学家小组发现,在309个平均年龄78岁的患者中,32%在医院发生了谵妄症的病人后续发展成了痴呆症。相比之下,只有16%的人没有发生谵妄症。

此外,范德比尔特大学(Vanderbilt University)心理学家James Jackson等人在2013年进行的一项研究显示,一个人谵妄症持续的时间越长,随后出现认知障碍的风险就越大。Inouye、Jackson和其他研究人员的研究发现,反之亦然:即使在控制了年龄因素之后,已有的痴呆症症状也会增加患谵妄症的几率。

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对谵妄症(COVID-19的常见症状)患者来说,亲属来访是一种安慰,
但出于控制疫情的考虑,许多医院都有严格的禁止探视政策。

 

一团乱麻

谵妄症和痴呆症之间的联系只在那些无论如何都会发展成痴呆症的人身上存在?或者即使是在那些没有患痴呆倾向的人身上,谵妄症也会增加认知能力下降的风险?这些问题,科学家至今未达成一致意见。他们也不能确定谵妄症引发痴呆症的机制。如果研究人员能够识别出这些联系,那么他们或许可以防止谵妄症升级为痴呆症。

Price表示他们根本不了解谵妄症的机制——是真的不了解。而且从制药的角度来看,还没有可以成功治疗谵妄的方法。

科学家提出了三种假说来解释谵妄症是如何引发痴呆症的。一种观点认为,大脑中有毒细胞垃圾的积累可能导致短期谵妄症,并导致长期损害。人体通常通过血液和类淋巴系统清除这些分子垃圾,类淋巴系统是一个充满脑脊液的通道网络。急性谵妄发作对血管的损害可能持续并引发痴呆,或者经历过谵妄症的大脑可能在未来更容易出现血管问题。

第二个可能机制是炎症,炎症常发生于因感染、呼吸窘迫或心血管疾病住院的人群中。手术和严重的感染会导致大脑中细胞碎片堆积,从而引发更多的炎症。这种短期的、多因素参与的反应保护了大脑,因为它清除了有害的碎片,炎症最终会消失。Inouye指出,但对于那些发展为谵妄症的人来说,情况并非如此。持续的炎症可引发急性谵妄症发作,并导致神经元和相关细胞,如星形胶质细胞和小胶质细胞的损伤,从而导致认知损伤。

第三个观点是所谓的阈值假说。患有痴呆症的人(即使是在早期阶段)神经元之间的连接较少,具体表现为包裹神经元并帮助传递信号的绝缘层——即我们所知的白质——受损。这种丧失会使患者抵御炎症或感染的能力降低,使他们不仅陷入谵乱症,而且容易发展成更严重的痴呆状态。

尽管谵妄症的起源及其与痴呆症的分子联系尚不清楚,Inouye已经设法找到了一种降低住院过程中发生谵妄症的方法。她创建了一个简单的策略项目,称为HELP(Hospital Elder Life Programme,医院老年项目),重点是减少镇静剂的使用(甚至在机械通气时),密切关注营养和水合作用,并确保家人在场,以帮助安抚和引导病人。2015年的一项荟萃分析显示,这些步骤能将谵妄症状降低约40%。美国各地的医院开始制定这些简单的方案。然而,随着COVID-19的爆发,采取这些策略变得越来越不可能。

 

痴呆症发生率飙升

当Crosby在卧室里忍受着由新冠病毒引起的谵妄症时,Poloni正在伦巴第治疗患有COVID-19的谵妄症患者,伦巴第是意大利冠状病毒的发源地。Poloni的许多病人已经患有痴呆症。与许多医生一样,他一直在观察呼吸道感染的常见症状,如发热、咳嗽和呼吸困难。但他的一些病人根本没有这些症状。Poloni指出,相反,他们大多变得“沉闷和困倦”,其他一些人则变得焦躁不安——这些都是谵妄症的迹象。新冠患者的谵妄症太普遍,以至于Poloni认为应该把谵妄症加入到新冠病毒的诊断标准中。Inouye也提出过这样的观点,她上个月发表的一项研究也支持了这一观点。该研究显示,28%的COVID-19老年患者到急诊室就诊时都被检查出罹患了谵妄症。

Inouye、Price等人担心,在人口老龄化日趋严重的背景下,新冠疫情会导致未来几十年痴呆患者人数激增。密歇根大学(University of Michigan)安娜堡分校的神经心理学家Natalie Tronson想知道,在成年或中年感染COVID-19的人患痴呆症的几率会增加吗?随着人口老龄化加剧,未来几十年会发生什么?”

为了找到答案,世界各地的研究机构资助了一系列关于COVID-19长期认知影响的研究,其中一些研究将着眼于谵妄症。美国正在进行一项跟踪由于COVID-19在医院接受治疗的人的研究,其中许多人在住院期间出现了谵妄症。这项研究将评估羟氯喹治疗冠状病毒的安全性和有效性,评估参与试验的人的认知和精神功能。同时,美国也计划开展一项国际研究,以衡量重症监护室中COVID-19患者的谵妄症流行情况,并确定预测长期结果的因素。德国和英国的另一项研究也在追踪COVID-19患者的神经认知结果,以确定几个月后谵妄症如何影响大脑功能。范德比尔特大学(Vanderbilt University)的一个团队领导的另一个研究项目是寻找苯二氮卓类药物(benzodiazepines)等常用镇静剂的替代品。众所周知,苯二氮卓类药物会增加谵妄症发生概率。研究人员正在测试一种名为右美托咪定(dexmedetomidine)的镇静剂,查看它对因COVID-19而住院的患者是否是一种更安全的选择。

Inouye和Tronson希望,对这些长期研究的资助将引发科学界对研究谵妄和痴呆之间关联的持久兴趣,并获得一些见解。

Tronson认为,研究谵妄症如何影响痴呆风险,以及其他生活方式和遗传保护因素如何影响痴呆风险,既让人担忧,又充满希望。虽然他们正在迅速学习,但仍有很多黑匣子。

 

原文检索:
Carrie Arnold. (2020) Could COVID delirium bring on dementia? Nature, 588: 22-24.
张洁/编译

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