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冰岛如何靠科学击败新冠

Dec 08, 2020 No Comments

冰岛如何靠科学击败新冠1
冰岛的科学防疫在理解COVID-19大流行方面发挥了关键作用。

 

这个小岛国在控制和研究冠状病毒的努力中发挥了巨大的科学作用。本文是冰岛的经验总结。

3月一个寒冷的早晨,Kari Stefansson开车行驶在雷克雅维克(冰岛首都)狂风肆虐的道路上,听着收音机。WHO刚刚宣布,估计SARS-CoV-2感染的死亡率已达到3.4%——这是一个令人震惊的高致死率,大约是季节性流感的30倍。

然而,这一估计存在一个问题:它是基于COVID-19的报告病例,而不是基于所有病例,轻度和无症状感染可能不会报告。据Stefansson回忆,在不知道病毒传播情况下,他不明白他们是如何计算出来这个数据的。Stefansson是雷克雅维克一家人类基因组公司deCODE genetics的创始人和首席执行官。他坚信,要弄清这种流行病的意义,保护冰岛人民不受其害,需要采取全面的科学对策。
 
Stefansson到公司后,就给deCODE的母公司美国制药公司Amgen的领导打了电话,询问是否可以提供deCODE的资源来追踪病毒的传播。6天前,病毒才登陆冰岛海岸。

在随后的9个月里,deCODE和负责监督保健服务的冰岛卫生局(Directorate of Health)携手合作,分享想法、数据、实验室空间和人员。强有力的合作伙伴关系,再加上冰岛的小面积,使冰岛处于令人羡慕的地位,几乎掌握病毒的每一步进展。这些团队追踪了每一个SARS-CoV-2检测呈阳性的患者的健康状况,对每一种病毒分离物的遗传物质进行了测序,并对岛上36.8万居民中超过一半的人进行了感染筛查。

通过对数据的分析,他们对冠状病毒如何在人群中传播有了一些初步了解。例如,数据显示,几乎有一半的感染者没有症状,儿童患病的可能性比成年人小得多,轻度COVID-19最常见的症状是肌肉疼痛、头痛和咳嗽,而不是发烧。冰岛国立大学医院(National University Hospital of Iceland)内科服务主任Runolfur Palsson表示,科学活动在整个过程中占了很大一部分。deCODE公司和医院的研究人员日以继夜地收集和解读这些数据。

他们的成就不仅仅是学术上的。冰岛的科学措施在防止死亡方面得到了肯定——该国报告的死亡人数不到十万分之七,而美国和英国约为十万之八十。冰岛还设法防止疫情爆发,同时保持边境开放,自6月中旬以来欢迎来自45个国家的游客。今年9月,当第二波大规模感染出现时,这种合作关系再次进入紧张状态。

 

谨慎推进

COVID-19并不是第一次到达冰岛海岸的疾病大流行,早在1918年10月,两艘载有大流行流感的船只停靠在雷克雅维克的市中心港口。在6周内,首都三分之二的居民都被感染了。

一个世纪后,冰岛政府做了更充分的准备,在COVID-19出现前两个月,即1月初颁布了全国大流行防备计划。冰岛卫生理事会(Directorate of Health)首席流行病学家Þórólfur Guðnason指出,他们决定从一开始就使用隔离、检疫和接触者追踪,作为该计划的一部分,冰岛国立大学医院的微生物实验室在2月初便开始对公民进行检测。

2月28日,一名从意大利东北部滑雪度假归来的男子被检测出病毒呈阳性。一周之内,病例数从1例上升到47例,这是疫情的开始音符。随着医护人员开始每天进行数百次检测,这家医院的一台用于分离和提纯RNA的机器因过度使用而失灵。据冰岛国立大学医院微生物学主任Karl Kristinsson回忆,他们无法处理所有送来的标本了。

到3月13日,deCODE已经开始对普通公众进行筛查,并能够迅速接管冰岛国立大学医院的大部分检测工作。该公司将一个20多年来一直用于研究冰岛人基因的大型表型中心改造为COVID-19检测中心。Stefansson认为,这就像前面24年的工作都是为COVID-19进行的训练课。他们全身心投入其中。

Stefansson表示,作为常规研究活动的一部分,该公司拥有员工和机器,每周可以对4000个人类基因组进行测序。整个春季,公司将把这一工作放在一边,专门针对COVID-19进行分析和测序。

deCODE的主要活动是对居民进行COVID-19病毒筛查,包括向普通人群发出公开邀请。如今,任何有轻微症状的居民都可以报名接受检测。居民在网上注册,使用由deCODE程序员开发的专用COVID软件。在检测中心,他们出示手机上的条形码,自动打印出棉签样本的标签。一旦取样,样本就会被送到deCODE公司总部的实验室,该实验室由冰岛国立大学医院和deCODE公司联合运营,营业时间从早上6点到晚上10点。结果在24小时内就能出来,其实往往在4到6小时内就能出来。Kristinsson指出,他们现在的产能是每天大约5000个样品。冰岛国立大学和deCODE公司合起来已经筛选了该国55%的人口。

如果测试结果为阴性,用户将收到一条“绿码”。如果检测呈阳性,就会引发两个连锁反应:医院和实验室都需要采取措施。

在医院层面,阳性病例需要在中央数据库中注册,并在COVID门诊部接受远程健康监测服务,隔离14天。他们会经常接到护士或医生的电话,会告知医疗和社会历史,并检查核对一份包含19种症状的标准化清单。所有的数据都记录在国家电子医疗记录系统中。该医院的一组临床科学家在3月中旬基于科学理论创建了这个收集系统。Palsson表示,他们决定以一种有利于研究目的的结构化方式记录临床发现。

在实验室中,每个样本都要检测其所含病毒的数量,这已被用作疾病的传染性和严重程度的指标。病毒的全部RNA基因组被测序,以确定病毒的毒株并追踪其来源。

Stefansson认为,同样的方法也适用于其他拥有合适资源的国家,比如美国。deCODE公司目前使用的所有方法都是在美国开发的。事实上,在大流行早期,许多美国实验室转而提供冠状病毒检测,但由于监管和行政障碍而受阻,批评者将其归因于缺乏联邦政府的领导。Stefansson表示,对于美国学术界来说,这是一个展示其价值的绝佳机会,但它却错失了, 对此,Stefansson觉得很惊讶。

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图为冰岛首批接受deCODE公司COVID-19病毒检测的家庭之一。

 

病毒指纹

deCODE、冰岛国立大学医院和卫生局的研究人员在3月初便开始分析这些丰富的数据,并迅速发表了一些早期结果。Stefansson表示,一旦他们开始生成数据,就无法抵抗诱惑,开始尝试从中提取一些连贯的东西。

Palsson指出,与其他国家相比,冰岛COVID-19的结果受到以下事实的限制:病例发生在数量较少,且基因同质的人群中。但在某些情况下,较小的样本量也是一种优势,因为它可以得到详细的、全人口范围的数据。

早春时,世界上大多数COVID-19研究集中在患有中度或重度疾病的个体身上。通过对冰岛的普通人群进行测试,deCODE公司能够追踪轻微或无症状人群中的病毒。在3月13日至4月4日期间招募的9199名人口筛查人员中,有13.3%的人检测出冠状病毒阳性。在受感染组中,43%的患者在接受测试时报告没有症状。加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的流行病学家Jade Benjamin-Chung用冰岛的数据估算了美国SARS-CoV-2的感染率,他表示,这项研究首次提供了高质量的证据,证明COVID-19感染经常是无症状的。这是当时他们所知道的唯一一项在大样本中进行基于人群测试的研究。

在意大利一个小镇进行的一项小规模人口研究中,在几个月后的无症状感染中得出了类似的结果。当时,一名78岁的男子在意大利北部的Vo’镇死亡,这是意大利首个COVID-19死亡病例。因此,该地区的州长封锁了该镇,并下令对该镇的3300名居民进行检测。在第一轮政府测试之后,意大利帕多瓦大学(University of Padua)微生物学主任Andrea Crisanti询问当地政府,他的团队是否可以进行第二轮测试,这样他们就可以衡量封锁的效果和追踪接触者的效率了,他目前正处于伦敦帝国学院(Imperial College London)的学术休假中(学术休假是欧美大学的一种制度,是指每隔一定年限,在全薪或减薪的情况下,研究者外出休整一年或稍短的时间,学习、休养或旅行)。当地政府表示同意。根据这两轮测试的结果,研究人员发现封锁和隔离减少了98%的传播,并且——与冰岛的结果一致——两轮测试中43%的感染是无症状的。

除了追踪无症状感染,冰岛的研究人员得出结论,10岁以下儿童的检测呈阳性的可能性大约是10岁以上的人的一半。这一发现在Crisanti对Vo’镇的研究以及英国和美国的研究中得到了证实。此外,deCODE团队分析了每个阳性病例的病毒遗传物质,并使用指纹追踪每种病毒的来源和传播方式。研究人员发现,大多数最初的病例是从受欢迎的滑雪目的地输入的,而后来的传播主要发生在当地,在家庭内部(图:冰岛的三波疫情)。

这种被称为分子流行病学的基因追踪方法在新西兰也得到了类似的应用,并取得了良好的效果。今年3月,新西兰政府在全国范围内实施了严格的封锁,旨在消灭这种病毒。惠灵顿奥塔哥大学(University of Otago)的公共卫生研究员Michael Baker指出,基本上,新西兰人在家里呆了7周。在那之后,他们变成了一个无病毒的国家。对于一个拥有500万人口、比冰岛大13倍的国家来说,这是一项壮举。

对新西兰从3月到5月的第一波流感的基因分析表明,严格的封锁措施立即生效。在最大的人群中,传播率——即每个感染者感染的人数——在第一周从7人下降到0.2人。测序数据还显示,8月份奥克兰爆发的疫情来自单一谱系,但源头仍不清楚,这让公共卫生当局确信只有一次爆发。奥塔哥大学(Otago University)的微生物学家Jemma Geoghegan指出,基因组学在追踪新冠肺炎在新西兰重新出现方面发挥了至关重要的作用。他与波里鲁阿环境科学与研究所(Institute of Environmental Science and Research)的Joep de Ligt共同领导了这个项目。

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窥见全貌

今年夏天,在冰岛国立大学医院,Palsson的团队利用临床数据调查了SARS-CoV-2引起的所有疾病。在1月31日至4月30日期间检测呈阳性的1797名患者中,最常见的症状是肌肉疼痛、头痛和干咳,而不是发热。美国疾病控制中心(US Centers for Disease Control)和WHO对COVID-19病例的定义中都列出了发热的症状。Palsson指出,当用于指导测试时,这些定义很可能会忽略一些有症状的人。希望其他人也能得出类似的结论,这将导致标准的改变。

Palsson团队的研究结果导致了冰岛的直接医疗干预:现在鼓励有任何普通感冒或疼痛迹象的人进行检测,医院根据新病人的症状将他们分为三个阶段,这决定了他们的护理水平。

冰岛最近的研究集中在COVID-19的一个主要问题上:对SARS-CoV-2的免疫持续多久?deCODE的团队发现,在诊断后的4个月内,91%的感染者血液中抗SARS-CoV-2抗体的含量仍然很高,这与早期的研究结果显示抗体在感染后迅速下降的结果相反。有可能冲突的结果代表了两波抗体。在一篇文献的社论中,波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的Galit Alert和NIH疫苗研究中心(Vaccine Research Center)的Robert Seder指出,第一波抗体是由短寿命浆细胞急性感染后产生,然后第二波抗体由长寿命浆细胞产生,给予持久的免疫力。

最后,Stefansson能够确定让他第一次感兴趣的难以捉摸的统计数字——感染致死率(infection fatality ratio, IFR),即感染人群死于这种疾病的比例。自大流行开始以来,IFR的估计从不到0.1%到高达25%不等,这取决于研究的规模和人口的年龄。越来越多的研究将其收敛到0.5%到1%。在冰岛,患者的平均年龄为37岁——与其他富裕国家相比相对年轻——而且患者可以获得良好的医疗保健,Stefansson的团队发现这一比例为0.3%。

 

新一波疫情

6月15日,冰岛向来自31个欧洲国家的游客开放了边境。一个月后的7月16日,该国还取消了对来自另外12个国家的游客的限制,包括加拿大、新西兰和韩国。冰岛旅游局称,尽管游客数量仍然较低,夏季游客数量比2019年减少了约75-80%,但冰岛的开放给陷入困境的旅游业带来了提振。

然后,8月10日,两名游客在雷克雅维克机场的SARS-CoV-2检测呈阳性,他们无视规定进入市区。这两名患者在8月份引发了一些感染者,主要集中在游客光顾的两家酒吧和一家健身中心。9月中旬,感染人数突然增加,一周内从1人增加到55人。Guðnason指出,这一病毒不断传播,引起潜伏感染,特别是在雷克雅维克,突然间让人们看到感染人数增,这证明了控制这种病毒是多么的困难。

到了10月,冠状病毒在社区的传播比第一波更广泛,达到每天291人感染的峰值。10月17日,活动性感染的数量终于开始下降,研究人员将其归因于广泛的检测、追踪和检疫程序,以及政府新的限制和对戴口罩的强调。

尽管爆发了疫情,该国仍继续对一些国家的游客开放边境,但是入境要求现在更加严格了。旅行者必须在抵达后进行14天的自我隔离,或参加两项筛查测试:一项在抵达时进行,然后是5天的隔离,然后是第二次测试。Guðnason指出,这种二次检测的方法发现,有20%的人在第一轮测试中呈阴性,第二轮检出阳性。这是一个很高的数字,但似乎与其他分析一致。这项新规定防止了很多病毒株在冰岛的扩散。

与关闭边界的新西兰不同,冰岛从未支持关闭旅游业,因为人们担心如果没有旅游业,冰岛就会破产。所以很可能将继续出现新病例。Guðnason和其他人认为,当前的疫情爆发可能在很大程度上是由于对流行病的疲劳,因为人们在经过数月的谨慎之后,忽视了健康预防措施。Guðnason认为,在他们获得疫苗之前,他们将努力对付这种病毒,尽可能抑制它。

研究工作在任何一个空闲时间都在进行。Palsson的团队计划分析病毒载量对病人预后和病毒传播的影响,并利用接触追踪数据筛选出超级传播事件的风险因素。

在deCODE公司,Stefansson等人正在研究细胞免疫反应,以及重症COVID-19患者是否会产生针对自身组织的抗体。deCODE和冰岛国立大学医院的团队正在合作研究COVID的长期影响,以及基因如何影响对该疾病的易感性和反应。

Stefansson表示,很长一段时间以来,他们一直致力于加深对人类疾病的了解,并将其发表出来,现在是个好机会,他们一定会好好把握。


原文检索:
Megan Scudellari. (2020) How Iceland Hammered COVID With Science. Nature, 587: 536-539.
张洁/编译

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