COVID-19如何损伤大脑？
SARS-CoV-2可以感染大脑的部分证据来自“类器官”——在培养皿中产生的大量神经元。
一些感染新冠病毒的人会出现神经系统症状。科学家正在努力了解原因。
那个女患者在她的房子里见过狮子和猴子。她不辨方向，对他人表现出侵略性，并坚信丈夫是骗子。她五十多岁了（比通常的精神病发作年龄大几十岁），并且没有精神病史。但是，她是COVID-19患者，而且她是最早发生精神病症状的COVID-19患者之一。
在COVID-19大流行的最初几个月，医生努力解决患者的呼吸困难症状，并主要致力于治疗肺部和循环系统的损伤。但是即使那样，神经学作用的证据仍在积累。一些因COVID-19而住院治疗的患者出现神志不清的症状：他们感到困惑、迷失方向和易怒。4月，日本的一个小组发表了关于脑组织肿胀和发炎的COVID-19患者的第一份报告。另一份报告描述了一名髓磷脂恶化的患者。髓磷脂是一种保护神经元的脂肪涂层，在多发性硬化等神经退行性疾病中受到不可逆转的损害。
位于拉荷亚的加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的神经科学家Alysson Muotri指出，神经病学的症状越来越可怕。
现在，COVID-19引发的神经病学症状包括中风、脑出血和记忆力减退。严重疾病引起这种影响并非闻所未闻，但是COVID-19大流行的规模意味着成千上万的人可能已经出现了这些症状，并且有些人的症状可能会持续终生。
然而，研究人员正在努力回答关键问题——包括基本问题，例如有多少新冠患者有这些神经症状，以及谁是高风险人群。最重要的是，他们想知道为什么出现这些症状。
尽管病毒可以侵入并感染大脑，但尚不清楚SARS-CoV-2是否大面积感染大脑。相反，神经系统症状可能是人体免疫系统过度刺激的结果。解答这个问题至关重要，因为这两种情况的应对方式完全不同。英国利物浦大学（University of Liverpool）的神经学家Benedict Michael表示，这就是疾病机制如此重要的原因。
大脑受损
随着新冠疫情的不断肆虐，Michael成为许多科学家的一员，他们开始汇编与COVID-19相关的神经系统并发症的病例报告。
在6月发表的论文中，他的团队分析了英国125例具有神经或精神病学影响的COVID-19患者的临床细节。其中62％的人遭受了中风和出血等脑部血液供应的损害，而31％的人的精神状态发生了变化，如精神错乱或神志不清，有时伴有脑炎（脑组织肿胀）。10个精神状态受到影响的患者发展为精神病。
并非所有具有神经系统症状的患者都是COVID-19重症患者。Michael指出，他们已经看到这群年轻人没有中风，他们没有中风的传统危险因素，但患者的精神状态却发生了其他无法解释的急性变化。
伴随COVID-19的神经系统症状包括神志不清、精神病和中风。
7月发表的一项类似研究汇编了43例COVID-19神经系统并发症患者的详细病例报告。伦敦大学学院（University College London）的神经病学家，这项研究的主要作者Michael Zandi提醒，某些模式正在变得清晰。最常见的神经系统影响是中风和脑炎。后者可以升级为一种名为急性弥漫性脑脊髓炎的严重形式，其中脑和脊髓都发炎，神经元失去其髓鞘涂层，导致类似于多发性硬化症的症状。一些受影响最严重的患者只有轻微的呼吸道症状。在这些患者身上，神经损伤是最主要的症状。
较不常见的并发症包括周围神经损伤，典型如格林-巴利综合征（Guillain–Barré syndrome,），以及Zandi所说的“大杂烩”，例如焦虑症和创伤后应激障碍。同样由冠状病毒引起的严重急性呼吸道综合症（SARS）和中东呼吸综合症（MERS）的暴发中也看到了类似的症状。但是，在这些暴发中被感染的人数较少，因此可用的数据较少。
多少人受影响？
临床医生不知道这些神经损伤有多普遍。7月发表的另一项研究使用其它冠状病毒的数据估计了它们的患病率。至少有0.04％的SARS患者和0.2％的MERS患者出现影响中枢神经系统的症状。鉴于目前全球已确诊的COVID-19病例为2820万，这可能意味着1万至5万人患有神经系统并发症。
但是，量化病例的主要问题是临床研究通常集中于住院的COVID-19患者，通常是需要重症监护的患者。巴西里约热内卢联邦大学（Federal University of Rio de Janeiro）的神经生物学家Fernanda De Felice指出，这一患者群体的神经系统症状患病率可能“超过50％”。但是，关于那些患有轻度新冠肺炎或没有呼吸道症状的患者的神经损伤的相关信息要少得多。
数据的稀缺意味着很难弄清为什么有些人有神经系统症状，而另一些人没有神经系统症状。研究人员还不清楚这种损伤是否会持续下去：COVID-19也会引起其他一些持续数月的症状，而且不同的冠状病毒已经使一些患者出现持续多年的症状。
感染还是发炎？
但是，对于许多神经科学家而言，最紧迫的问题是为什么大脑会受到影响。De Felice表示，尽管疾病的模式相当一致，但其潜在机制尚不清楚。
找到答案将有助于临床医生选择正确的治疗方法。Michael指出，如果这是中枢神经系统的直接病毒感染，那么针对这些患者，我们应该使用瑞德西韦或者其它抗病毒药物。如果该病毒并不感染中枢神经系统，也许该病毒已被机体清除，那么我们需要使用抗炎疗法进行治疗。
弄错了这个答案，后果很严重。Michael提醒，如果没有病毒，给患者使用抗病毒药物是没有意义的，而给脑中感染病毒的人提供抗炎药有很大风险（抑制了大脑的免疫，使病毒进一步损伤大脑）。”
有明确的证据表明SARS-CoV-2可以感染神经元。Muotri的团队专注于构建“类器官”——微型的脑组织团块，是通过诱导人类多能干细胞分化为神经元而形成的、能代表器官的一些关键特性的3D细胞培养物。
在5月发表的预印本中，研究小组表明SARS-CoV-2可以感染这些类器官中的神经元，杀死它们，并减少它们之间突触的形成。根据9月8日发表的预印本，康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）的免疫学家Akiko Iwasaki等人的研究使用人类类器官，小鼠大脑和一些尸体检查结果似乎证实了这一点。但是，关于该病毒如何传播到人们的大脑仍存在疑问。
由于嗅觉丧失是常见症状，神经科医生想知道嗅觉神经是否可能提供进入途径。Michael认为，每个人都担心这是一种可能性。但有证据表明与此相反。
纽约市西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）病理学家Mary Fowkes领导的研究小组于5月9日发布了预印本，描述了死于COVID-19的67人的尸体的分析结果。Fowkes指出，他们已经在大脑中看到了这种病毒。电子显微镜揭示了它的存在。但是病毒水平很低，无法始终被检测到。此外，如果病毒通过嗅神经侵入，则与之相关的嗅球应该是第一个受到感染的大脑区域。Fowkes等人根本没有看到嗅球区域有病毒感染的痕迹。相反，大脑中的感染很小，倾向于聚集在血管周围。
Michael同意，与其它器官相比，这种病毒很难在大脑中被发现。尽管使用聚合酶链反应（PCR）的检测灵敏度很高，但通常PCR无法在大脑中检测到病毒，并且一些研究未能在围绕大脑和脊髓的脑脊髓液中发现任何病毒颗粒。原因之一可能是ACE2受体（人类病毒用于进入细胞的一种蛋白质）在脑细胞中的表达水平较低。
Michael表示，似乎很少见到病毒性中枢神经系统感染。这意味着临床医生看到的许多问题可能是人体免疫系统抵抗病毒的结果。
但仍然并非在所有情况下都如此，这意味着研究人员将需要确定能够可靠地区分病毒性脑部感染和免疫系统过度激活的生物标志物。目前，这意味着更多的临床研究、尸体检查和生理学研究。
De Felice指出，她的团队正计划追踪经过重症监护后康复的患者，并建立包括脑脊液在内的样本生物库。Zandi表示，伦敦大学学院也正在启动类似研究。毫无疑问，研究人员将对此类样本进行多年的分类。Michael提醒，尽管这类问题在每次疫情爆发期间都会被提出，但COVID-19提出了新的挑战和机遇。自1918年以来我们从未有过如此大规模的流行病。
原文检索：
Michael Marshall. (2020) How COVID-19 can damage the brain. Nature, 585：S42-43.
张洁/编译
