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人工肾和微型透析设备或能拯救数亿人生命

Mar 17, 2020 No Comments

人工肾和微型透析设备或能拯救数亿人生命1

肾脏透析对类似图中这位也门人的患者来说是低效和费力的。


经过几十年的缓慢进展,研究人员正在探索更好的治疗肾衰竭的方法。

从一开始,Mat Risher就发誓透析不会颠覆他的生活。他曾在一家软件公司工作,对一款赛车模拟器进行研究,但由于红斑狼疮造成的肾脏损伤,他不得不每周进行三次血液过滤治疗。

5年过去了,一次又一次的透析削弱了他的决心。33岁的他现在兼职工作。运气好的时候,他喜欢尝试新食谱。在糟糕的日子里,他的红斑狼疮会突然发作,不断的透析让他筋疲力尽。在华盛顿州西雅图郊外的Risher表示,在透析期间,他没有社交生活,没有约会生活,他在自己的房间里活成了一个隐士。

Risher相对幸运,毕竟他可以得到治疗。要知道,全球每年有多达700万肾衰竭患者在得不到治疗的情况下死亡。但是,作为西雅图透析创新中心(Center for Dialysis Innovation, CDI)一个病人咨询委员会的成员,Risher已经不再寄希望于比透析更先进的治疗手段了——透析在过去50年里一直是主流治疗手段。

CDI的联合主任Buddy Ratner指出,走进任何一家机构,你都会发现每个接受透析的人床边都有一台大机器。如今,它将配备LCD屏幕和现代控制系统。但是如果重新查看60年代那些机器的照片,你会发现现在正在使用的透析仪器和过去相比其实差不太多。虽然存活率有所提高,但在接受血液透析这种最常见治疗方式的美国患者中,仅有42%的人能多活5年——比许多癌症患者的生存期都要短。

Ratner是一个由内科医生、生物工程师和企业家组成的国际团队中的一员,他们致力于对肾衰竭的治疗进行革命性的变革,希望设计出具有便携性的透析设备。一些人甚至正在研发可以通过手术植入的人造肾脏。

但人工肾和微型透析设备的开发难度令人生畏。透析不能很好地模拟人类肾脏的复杂性,改进的和更便携的版本将需要小型化的组件,并大幅减少所需的水。同时,任何利用生物材料的方法也将面临巨大的监管障碍。

但一波新的融资潮正在扭转多年来的停滞局面。去年,美国总统Donald Trump发布了一项关于肾脏健康的行政命令,包括减少可用于移植的肾脏短缺的战略、鼓励更多的家庭透析,并通过一个名为KidneyX的伙伴关系鼓励对人造肾脏的研究。该合作项目由美国政府和美国肾脏学会(American Society of Nephrology)牵头,计划在未来5年内筹集2.5亿美元。去年,它总共向15个美国研究团队提供了110万美元,这些团队致力于解决透析难题的各个方面,其中包括研究可穿戴透析设备和生物工程肾脏移植。

在世界各地,便携式设备的临床试验正在推进,研究人员正在最后确定一种低技术的方法,他们希望这种方法能推广到世界上洁净水源缺乏和透析稀缺的地区。

与治疗终末期肾病患者的巨额费用相比,所有这些项目的成本不值一提。仅在美国,每年治疗终末期肾病患者的费用就至少有350亿美元。但该领域是乐观的。俄亥俄州克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的肾脏学家、KidneyX指导委员会主席John Sedor预测,未来5年内将出现一种更为便携的设备,并将在未来10年推出第一款可穿戴设备。他认为这是一个非凡的时刻,我们正处于这个领域的一个转折点。

研究全球肾脏疾病负担的瑞士格劳本登州医院(Graubunden Cantonal Hospital)的肾脏学家Valerie Luyckx表示,这种创新早该出现了。透析“是一个数十亿美元的产业,自20世纪60年代初以来,其利润已达数十亿美元。没有人愿意尝试创新,直到突然有了这方面的研究,并有资金支持这些研究。

 


一个聪明的器官

肾脏是复杂而有弹性的器官,大概拳头大小。它们每天过滤大约140升血液,留下一到两升水和以尿液形式存在的废物。

每个肾脏都有一个由大约100万个微小过滤单元组成的网状结构,这些单元被称为肾元(nephron)。进入肾元的血液要经过一簇名为肾小球(glomerulu)的小血管。肾小球的薄壁使废物、水和其它小分子得以通过,但蛋白质和血细胞等大分子无法通过。在肾脏里,过滤后的液体流入肾小管,在那里,肾脏会调节矿物质、水、盐和葡萄糖的平衡,身体功能所需的分子被重新吸收到血液中。

但是许多疾病,包括糖尿病、肥胖症和高血压会使肾脏承受压力。这些情况正变得越来越普遍。据预测,到2030年,全球将有540万人接受透析或移植,更多的人将因得不到透析或移植而死亡。

对于血液透析,患者通常需要前往诊所,与一台重达100多公斤的机器相连,通过一层半透膜过滤患者的血液。这层半透膜的设计目的是复制肾小球的功能。然后用水基透析液重新平衡血液成分,将毒素带入下水道。CDI的另一位联合主任Jonathan Himmelfarb指出,血液透析在重复过滤方面要比在平衡血液成分方面做得更好。健康的肾脏每天24小时都在进行细微的调整,而患者每周只接受3次疗程,透析时间只有12个小时。如此突然地恢复血液平衡可能会对身体造成冲击,需要数小时才能恢复。这被称为透析冲洗(dialysis washout)。Risher经常乘班车去做透析,然后在回家的路上很容易睡着,因为透析之后人会非常疲惫和虚弱。

这种低效的治疗也非常昂贵,在美国,每个病人每年要花费9.1万美元。目前的方法不仅要消耗大量的水,还要消耗大量的电力和塑料等材料。Sedor认为,我们使用大量的水——这不是一种绿色疗法。

此外,在全球范围内,透析手段的可获得性也是层次不齐的。在亚洲,只有不到三分之一的病人接受透析,在非洲更少(图“被忽视的需求”)。即使撒哈拉以南非洲的病人能够开始接受治疗,他们也很少能坚持几个月以上。

这个问题很大程度上取决于成本。喀麦隆雅温得总医院(Yaounde General Hospital)的肾病专科医生Gloria Ashuntantang指出,即使政府为这些疗程买单,患者的家人也常常不得不为化验、药物治疗和其它费用买单。大多数患者会中途停止治疗,因为他们已经卖掉了所有的房产,孩子也已经辍学了。

美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration)设备与放射卫生中心(Center for Devices and Radiological Health)的医生和技术创新副主任Murray Sheldon指出,普遍的状况是,人们缺乏动力去改善透析这种疗法,部分原因是对于透析仪供应商来说,透析是高利润的。他们有一棵摇钱树。没有必要做任何创新。透析公司对这种说法提出了质疑。位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的费森尤斯医疗保健公司(Fresenius Medical Care)驻美国发言人Brad Puffer表示,他们公司正在投资和改进透析技术,其中包括一种血液透析装置,它采用了一种旨在减少血液凝固(一种潜在的副作用,现有透析治疗中患者需要服用药物来预防这一副作用)的材料。

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便携肾脏

Himmelfarb表示,现代透析的一个大问题是机器需要大量的水:每4个小时就需要耗费120-180升。显然没人能随身携带它,因为它有好几吨重。现在市面上有一些以便携为卖点的家用模型:Fresenius公司销售一种设备,据说它更灵活性,重34公斤,只要家庭用水的水质达到一定的质量标准,就可以直接使用。但是,使透析更方便的首要任务是消除对外部供水的需求。

在西雅图,CDI的研究人员已经开发出一种技术,将使用过的透析液通过一个墨盒,利用光将尿素(透析的关键毒素)转化为氮和二氧化碳,这样透析液就可以循环利用。Himmelfarb指出,这种方法可以在24小时内除去15克尿素,对大多数肾衰竭患者来说足够了,而且只需要750毫升的溶液。

Himmelfarb还表示,研究小组的独立血液透析装置可以做得足够小型,使其可被放进一个滚动的箱子里,总重量不超过9公斤。在理想情况下,病人应该每天使用。

最近由荷兰肾脏基金会(Dutch Kidney Foundation)、瑞士洛桑的医疗设备公司Debiotech和非盈利保险公司组成的一个组织也进行了透析仪的缩小尝试。该组织希望能在2023年将其最新的原型提供给病人。荷兰莱顿大学医学中心(Leiden University Medical Center)的肾病学家、医疗公司NextKidney的医学顾问Ton Rabelink表示,新机器重约10公斤,只需要6升水。Rabelink指出,这种设备可以居家使用,它通过使用吸收性材料吸收毒素,从而减少了透析液的用量。

在新加坡,医疗科技公司AWAK的研究人员一直在测试一种更轻便的设备,其重量不超过3公斤。它是基于腹膜透析设计的,这种技术使用一根导管将透析液送进腹腔,腹腔内壁(腹膜)会过滤掉血液中的毒素,使毒素和透析液一起排到一个空袋子里。

AWAK装置依靠一个泵和一个墨盒来吸收使用过的溶液中的毒素,这样它就可以再循环。每天的治疗将持续7到10个小时。

2018年,该公司在新加坡总医院完成了一项涉及15名成年人的安全试验。期间没有严重的不良事件,虽然一些病人经历了腹部不适或腹胀。目前FDA已同意将几款正处开发阶段的、更便携的产品列入“突破性设备”项目,这款设备是其中之一。

但南加州大学洛杉矶分校(University of Southern California in Los Angeles)负责透析服务的研究人员Arshia Ghaffari表示,在医院可控环境下测试一种设备,与在日常生活中使用这种设备,情况非常不同。此外,他还指出,透析液的持续再循环可能会使脆弱的腹膜拉伤,从而“更快地损伤腹膜”。该公司的一位发言人对这种担心不以为然,并认为这种液体是小剂量再循环,每次只有250毫升,无需如此担忧。

在世界的一些地区,由于运送沉重的溶液袋的高昂费用,腹膜透析不是一种合适的选择。2015年,由澳大利亚坎伯当的乔治全球卫生研究所(George Institute for Global Health)牵头的一项国际竞赛在寻求改善可及性的方法。

这项由爱尔兰工程师Vincent Garvey开发的获胜技术,采用了一种轻便的工具,其中包括无菌袋,袋中装有干性混合物(葡萄糖和盐),以及一个面包盒大小的水蒸馏器,用来对制作混合物的水进行消毒。艾伦医疗设备公司(Ellen Medical Devices)的总经理John Knight指出,使用这种微型透析设备,一个月所需的物资可以装在一个重达3公斤的箱子里运送,这比传统透析仪(通常一天耗费8公斤物资)有了很大的改善。艾伦医疗设备公司是为了开发原型机而成立的。Knight的目标是在明年年底前完成临床试验。

 

重建肾脏

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco, UCSF)和田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学(Vanderbilt University)的研究人员已经绕过外部设备,转而专注于开发一个肾脏原型。他们希望有一天能通过手术将这个人工肾植入病人体内。范德比尔特大学肾病学家William Fissell与UCSF的Shuvo Roy共同主持了这项研究。

该装置包括两个关键部分:血液过滤系统和含有细胞的再校准模块。Fissell指出,过滤器是由具有纳米级孔隙的硅膜制成的,旨在模拟肾小球。重新校准模块则使用废弃的人体肾脏的小管细胞来重新调整血液成分。

去年晚些时候,研究人员在美国肾脏学会(American Society of Nephrology)的一次会议上报告说,他们对猪的再校准模块进行了首次安全测试,没有出现植入装置常见的任何严重问题,包括免疫反应或血块。

但是Rabelink认为可植入设备的开发将会更加困难,因为它们依赖于工程和生物元素的混合,这使得设计更加复杂,并产生了额外的监管障碍。与此同时,他还认为干细胞研究的进展可能会超过这些努力。他表示,干细胞能让患者的肾功能再生或延长,这比任何设备都有效。

但是Fissell和Roy持不同意见,他们指出,干细胞技术在其它领域,如糖尿病治疗方面收效缓慢,所以像自动胰岛素泵这样的设备可以起到带头作用。Fissell称,该项目的主要障碍是还没能获得足够的资金来生产该设备,该设备的大小相当于一个饮料罐,生产规模更大,更标准化,因此美国监管机构可以对其进行评估。他已经把(设备)放在他的办公桌上,以便随时进行调整。

尽管一些团队信心十足,但是Sheldon认为,再造一个复杂的肾脏对任何一个团队来说都太复杂了,可能需要工程和生物学的结合,外加更多的资金。去年,他在美国肾脏学会(American Society of Nephrology)的一次会议上提出了建立国际联盟的想法,并计划今年晚些时候在欧洲与利益相关者和医疗团体举行一系列会议。

Sheldon指出,对于Risher和其他病人来说,使用任何便携设备都是一种解放,提供了“我想做透析时的那种自由和灵活性”。作为一个汽车发烧友,他梦想着把小型透析仪扔到乘客座位上,在开阔的道路上自由驰骋,眼前就是地平线。

原文检索:
Charlotte Huff. (2020) Bench pressing with genomics benchmarkers. Nature, 579: 186-188.
张洁/编译

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