婴儿基因筛查，是否必要？

虽然我们现在有能力对新生儿进行数千种遗传疾病的筛查，但这可能并不是健康的做法。

在圣地亚哥的巴尔博亚海军医院（Balboa Naval Hospital），Mitchell Gorby于2019年8月9日下午3点左右来到这个世界。孩子看起来很健康，他的父母Tiffany和Rylan都很兴奋。但几个小时后，护士注意到Mitchell似乎昏昏欲睡，从来没有哭过，监视器显示他的身体没有得到足够的氧气。Mitchell被紧急送往附近的雷迪儿童医院（Rady Children’s Hospital）的新生儿重症监护室，检查显示，氧气与血液中携带氧气的分子——血红蛋白——没有结合，Mitchell的红细胞正在死亡。Mitchell的医生给他做了CT和脑部扫描，并检查了他的传染性疾病——但没有找到问题。作为最后的手段，她建议对Mitchell的基因组进行测序。

来自Rady儿童基因组医学研究所Stephen Kingsmore实验室的结果在48小时内就出来了。报告显示，Mitchlle携带了一种罕见的基因突变——血红蛋白Toms River，这种突变阻止氧气与胎儿红细胞中的蛋白质结合。这种突变——是以2011年发现的第一例胎儿血红蛋白异常的病人的家乡命名——只影响胎儿血红蛋白，婴儿在几个月内就开始制造健康的成人血红蛋白。医生只需要让Mitchlle活到那一刻，之后这个突变就不是问题了。Rady新生儿学家Jeanne Carroll表示，有了Mitchell的整个基因组，他们便可知道治疗的起点。Carroll和Mitchlle的医生团队开了一系列的输血处方，孩子很快就康复了。不到一个月，Mitchell就恢复了体力，可以回家了。

对于像Mitchlle这样生来就有遗传疾病的孩子来说，过去要花几年才能得到诊断，但那时往往已经太晚了。幸运的是，现在，基因测序速度的进步和成本的急剧下降使得筛选数百，甚至数千种儿童期发病的遗传疾病成为可能。在过去的几年里，几十家医院已经开始提供快速测定新生儿基因组的能力，以帮助诊断新生儿出生后不久出现的危及生命的疾病。研究人员正在研究是否应该将这种测序作为标准健康筛查的一部分来提供给所有新生儿。像Sema4和BabyGenes这样的公司现在正在向那些仅仅想了解孩子健康状况的父母们推广23andme式的直接面向消费者的测试。到2027年，产前和新生儿基因测序有望发展成为一个价值112亿美元的产业，而2018年的市场规模仅为40亿美元。

支持者指出，对新生儿进行基因检测有助于在紧急情况下诊断一种危及生命的儿童疾病，并可能大幅增加所有婴儿在出生时筛查的遗传疾病的数量，使早期诊断和治疗成为可能。它还可以告知父母，他们可能携带的、会遗传给孩子的疾病，以及父母自身未来可能发生疾病的风险。基因检测可以检测出数百，甚至数千种疾病，比目前所有美国出生的婴儿在出生时进行的足跟血检测高出一个数量级，或证实这种检测的结果。

但也有人提醒，基因测试弊大于利。他们可能会漏掉一些足跟血测试可以检测到的疾病，并可能产生假阳性结果，从而导致焦虑，并导致不必要的后续测试。对儿童DNA进行测序也引发了知情同意和基因歧视的问题。

尽管存在这些担忧，但新生儿基因检测已经存在，而且可能会变得更加普遍。但这项技术是否足够成熟，对大多数婴儿是否真正有用呢?家庭和社会准备好接受这些信息了吗?

20世纪60年代，微生物学家Robert Guthrie发明了一种检测苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）的方法。苯丙氨酸限制饮食可以很容易地治疗PKU，但如果不进行干预，它会导致脑损伤和精神残疾。几年后，美国其他州要求对新生儿进行Guthrie’s试验（Guthrie’s test），不久之后也开始对其他病症进行试验。到20世纪80年代中期，大多数州都有了强制性的筛查项目。2002年，联邦政府要求美国医学遗传学学院（American College of Medical Genetics）为新生儿筛查制定指导方针，最终形成了一个推荐的通用筛查小组，包括35种核心疾病和25种可以治疗的次级疾病。大多数州现在只测试这些条件的一个子集。

人类大约有14,000种已知的遗传疾病，从儿童发病的疾病，如PKU和先天性心脏病，到成人发病的疾病，如亨廷顿病和遗传性癌症。一些儿童疾病，如PKU，如果及早发现是可以治疗的。鉴于足跟血测试只能发现这些疾病中的一小部分，因此基因测试很有吸引力。

2010年代初，美国国家儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development）和美国国家人类基因组研究所（National Human Genome Research Institute）的研究人员启动了一项名为NSIGHT的计划，探索新生儿DNA筛查的风险和益处。Rady儿童医院的Kingsmore领导了由NSIGHT资助的四个项目中的一个，该项目探索了对疑似患有遗传疾病的重病新生儿进行快速全基因组测序的方法。

标准的测序可能需要数周，但使用快速测序方法和软件，将基因组与病人的疾病特征进行比较，Kingsmore的团队可以在一两天内得到基因诊断结果。对这些婴儿来说，几小时或几天可能是生与死或严重残疾的区别。Kingsmore领导的两项试验中的第一项于2014年至2016年在堪萨斯城的儿童慈善医院进行。第二项于2017年至2019年在雷迪儿童医学研究所进行。在过去的一年里，该组织已经开始在全国23家医院提供新生儿测序服务，来自加州的立法者已经提出了一项联邦立法，通过医疗补助计划（Medicaid）为重症婴儿筹措测序的费用。截至去年11月，Kingsmore等人已经对1,100多名疑似患有遗传疾病的婴儿进行了测序。其中三分之一的人得到了确诊，四分之一的人因此改变了现有的治疗方法。

Mitchell Gorby是在Rady测序的新生儿之一（但不是NSIGHT的一部分）。Rady的新生儿学家Carroll指出，这些信息帮助他们更有信心地给Mitchell输更多的血，并推迟了其他测试。Kingsmore表示，Mitchell确实可能在没有接受检查和诊断的情况下幸存下来，并逐渐摆脱这种疾病。但在其他情况下，测序很可能挽救了生命。此外，基因测序可能大大缩短了这些孩子的诊断过程。

并非只有病入膏肓的婴儿才能从基因检测中受益。另一个NSIGHT项目调查了测序是否也可以在临床环境中用于筛选没有明显疾病迹象的新生儿。

在这项名为BabySeq项目的研究中，布里格姆妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Robert Green、哈佛医学院（Harvard Medical School）的Alan Beggs等人招募了一些家庭，随机选择了其中一半的家庭对他们婴儿的基因组进行测序。他们列出了约1,500个与儿童或青少年时期开始的疾病高度相关的基因，然后将其中一部分基因的信息返回给这些家庭。他们的目标是做最全面的测试，以发现任何与基因相关的风险。去年1月，该组织报告了来自159名新生儿的测序结果，其中大部分是健康的婴儿，但也有一些在新生儿重症监护病房的患儿。科学家发现，健康组中有9.4%的人有患儿童期起病的风险，而这些疾病在他们的病史或家族史中并不存在，88%的人是隐性疾病的携带者。

对于家长来说，这样的测试值得吗?一位名叫Natalie的母亲，出于对家庭隐私的考虑，要求我们只透露她的名字。Natalie是一名医生，住在华盛顿特区。Natalie指出，只要你有机会了解孩子的健康状况，就会有焦虑的机会。但总的来说，她和她的丈夫对这个项目感到满意。因为他们只研究影响儿童的遗传缺陷和有预防措施的疾病，Natalie和丈夫觉得这可能是有用的。

幸运的是，她儿子Russell的测试结果没有发现任何儿童期发病的遗传疾病。这些检测确实表明他可能是一种叫做戈谢病的隐性代谢紊乱的携带者，但是这种基因的测序特别容易出错，所以他需要后续的检测来确认。对其他家庭来说，基因测序的好处更加明显：一个孩子患有一种紊乱症——标准筛查没有发现——这使身体无法循环利用一种叫做生物素的维生素，如果不及时治疗，这种情况会导致昏迷和死亡，但很容易通过补充维生素来治疗。

BabySeq最初仅关注儿童疾病，一个孩子在这项研究中被发现携带BRCA2基因的一种变体，这增加了她未来发生乳腺癌和其他癌症的风险。鉴于此，研究人员询问了孩子父母是否愿意了解孩子成年后发生疾病的风险。虽然Natalie和她的丈夫选择不接受这个信息，但他们表示，如果Russell想在长大后接受检测，他们会让他自己决定。Natalie和丈夫觉得这应该是他们儿子的决定。

由于复杂性和成本，BabySeq从来不是标准新生儿筛查的可行补充。布莱根妇女医院的Green指出，他们还没有尝试在临床实践中提倡这一点。但测序已不再局限于临床实践。现在有几家公司为新生儿提供直接面向消费者的DNA检测。Sema4公司以379美元的价格出售一种测试。该公司声称这种测试可以筛查190多种可能发生在10岁之前的遗传疾病，然后人们可以通过药物、饮食或其他干预手段进行治疗。该公司在测试后约4到6周的基因咨询会议上向家长提供结果。Sema4的首席执行官Eric Schadt表示，这项测试可以检测出与疾病相关的基因变异，准确率高达99%。Sema4只报告外显率（携带遗传变异的人最终发生疾病的比例）超过80%的疾病的结果，以及孩子的对某些药物的敏感性信息，尽管FDA最近迫使公司不提供这些信息，因为FDA认为这些信息可能不会得到临床证据支持。

另一家名为BabyGenes的公司提供了一种检测方法，可以检测导致72种疾病的100种基因。该产品有两种形式，一种是脸颊拭子检测，另一种是干血点检测，零售价为349美元。

Schadt承认Sema4并不知道它所提供的这种测试是否会给病人带来全面的好处，尽管他说公司正在做研究来寻找答案。我们有理由怀疑这些试验在检测疾病方面的准确性仍不确定。在由加州大学（University of California）旧金山分校的Jennifer Puck、Barbara Koenig和Pui-Yan Kwok领导的第三个NSIGHT项目中，研究人员对新生儿脚后跟测试留下的干血斑进行了DNA测序（加州从20世纪80年代早期就保留了所有的新生儿足跟血筛查的血斑）。虽然测序确实发现了一些标准新生儿筛查小组没有检测到的遗传疾病，但它漏掉了一些标准筛查发现的遗传疾病。它标记了许多未知意义的基因变异，Puck指出，新生儿筛查与你面前有一个生病的人，你试图为他做出诊断是非常不同的。

然而，与标准筛查相结合，DNA检测确实减少了假阳性的数量。Puck认为，当检测结果不正常时，基因测序可以作为标准筛查的补充，但她认为不应该用于筛查所有健康婴儿。我们还没有达到可以用足够的预测价值来解释这个序列的程度，还不能说‘是’或‘不是’，以及确认这是不是一种疾病。

另一个让医生和医学伦理学家担心的问题是，基因检测可能会给父母带来不必要的焦虑，担心他们在以后的生活中可能会出现或根本不会出现的疾病。杜克大学法学院（Duke University School of law）法学和哲学教授、遗传学和生物伦理学专家 Nita Farahany指出，当涉及到孩子的基因信息时，很多人都无法很好地解释这些结果的含义。如果他们被告知他们的孩子患某种疾病的风险是其他人的四倍，但总体风险只有1%，他们如何对待自己的孩子?美国基因顾问非常短缺，根本没有足够的专业人士来帮助父母了解孩子的遗传结果。

接下来是隐私问题。如果孩子的遗传信息存储在文件中，谁能访问它?如果信息公开，可能会导致雇主或保险公司的歧视。2008年通过的《基因信息反歧视法》（Genetic Information Nondiscrimination Act, GINA）已禁止了这种歧视。但GINA并不适用于雇员少于15人的保险公司，也不包括长期护理、人寿保险或残疾保险。它也不适用于军队的Tricare系统的雇员和保险人员，比如Rylan Gorby。在对他儿子的基因组进行测序时，研究人员也获得了对Rylan基因组进行测序的许可，以确定他是否是这种罕见的血红蛋白疾病的携带者。因为它只在儿童时期表现出来，所以Gorby决定冒可能被歧视的风险参加测试。

成本是另一个考虑因素。根据Brigham and Women’s Green的数据，临床测序的费用仍然在500美元到800美元之间，而解释费用可能高达1,000美元。对于负担不起医疗保险的家庭来说，这是遥不可及的。一些专家还担心，基因检测可能会导致专家进行大量的后续检测，这可能会加重本已资源紧张的医疗系统的负担。如果从长远来看，基因测序能够省钱，保险公司可能会为其买单，但没法保证。

还有另一个问题是，到目前为止，大多数的基因测序都是在富裕的白人家庭中进行的，这让人担心，这可能只会成为特权阶层的又一特权。种族同质性可能会影响结果：在白人中更常见的疾病在测试小组中可能被高估，而在少数种族中更常见的疾病可能被低估（新的医疗数据项目旨在解决这一差距[参见All of US计划]）。

加利福尼亚的NSIGHT项目有一个工作小组来研究这些伦理和政策问题，并最终在2018年纽约的生物伦理非营业组织哈斯丁中心（Hastings Center）发表了一份报告。这份报告的结论是，新生儿测序在帮助诊断患儿方面很有好处。但是使用基因组测序来代替新生儿筛查则“为时过早”。作者表示，直接面向消费者的测序不应该用于诊断或筛查。

Barbara Koenig是加州大学旧金山分校的医学人类学和生物伦理学教授，也是这份报告的联合作者之一。Koenig指出，这不是一项适合在黄金时间用于健康婴儿的技术。

尽管存在这些担忧，新生儿测序的时代已经来临，随着成本下降，结果变得更加准确和有用，这种做法可能会变得更加普遍。与此同时，测序的风险和收益必须在个体的基础上进行权衡。患有重病的新生儿与那些看起来很健康，但父母忧心忡忡、想测序筛查一下的孩子完全是两码事。 

对Mitchlle Gorby来说，测序当然是值得的。出院两个月后，他的情况很好，体重增加了一倍。他的父母正在适应他们的新生活，虽然睡眠质量显著下降，但很高兴能带健康的小男孩一起回家。

原文检索：
Tanya Lewis. (2019) 23 and baby. Nature, 576: S8-S12. 
张洁/编译