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shRNA表达克隆

CAR T细胞疗法治疗HIV

Aug 12, 2019 No Comments

一些被称为“精英控制者”的HIV感染者拥有异常强大的免疫系统,可以在不服用药物的情况下利用自身免疫力抑制HIV病毒。如今,一个研究团队试图使用一种在癌症治疗中大获成功的工程方法来模仿这些精英控制者,从而治疗HIV。

该策略增强了杀伤T细胞识别和摧毁艾滋病毒感染细胞的能力。简单来讲,研究人员将嵌合抗原受体(CAR)的基因添加到T细胞中,然后T细胞就会加强对HIV病毒的攻击。该研究成果发表在本周的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上。该研究表明,工程化CAR T细胞在体外研究和小鼠艾滋病模型实验中表现良好。他们希望明年推动该抗HIV CAR T细胞进入临床试验。一件有意思的事情是,在20世纪90年代末CAR T细胞的最初出现是为了抗艾滋病毒,但失败了。东方不亮西方亮,随后CAR T细胞在一些癌症上取得了巨大的成功。因此,CART疗法重新靶向艾滋病毒意味着这项技术现在“找回了初心”。

抗HIV药物在控制艾滋病毒方面效果惊人,但并非对所有人都有效,也并非没有副作用。这就是为什么一小部分被称为精英控制者的患者长期以来吸引着研究人员的注意力:他们的免疫系统在没有药物的情况下能在几十年内自然地抑制HIV。现在,一个团队受到老鼠实验成功的启发,希望为感染艾滋病病毒的患者提供专门针对艾滋病病毒的免疫细胞,从而在临床中创造出精英控制者。

尽管这种免疫策略有风险,但是它是建立在日益流行的癌症治疗的基础上的。CART疗法中,T细胞被设计成具有表面蛋白,即嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),能够识别肿瘤细胞表面的标志物,并摧毁癌症。这种CAR T细胞也可以被用来识别和消灭HIV感染细胞。早在CAR T细胞被证明具有抗癌价值之前,这种方法就在HIV感染者身上进行了测试,但完全失败了。加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的HIV/AIDS临床医生Steven Deeks指出,该领域希望“把从癌症中获得的知识转移回HIV,完成这个循环”。

这项新研究由宾夕法尼亚州匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的研究人员进行;马里兰州盖瑟斯堡的生物技术公司Lentigen和纽约市的阿尔伯特·爱因斯坦医学院( Albert Einstein College of Medicine)则使用了一种比Deeks的CAR T更复杂的CAR策略。干细胞生物学家Hans-Peter Kiem表示,这种策略很有希望,而且似乎比过去尝试过的方法更有效。Kiem在华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)对白血病和淋巴瘤患者的CAR T细胞进行了测试。

在近日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)的这项新研究中,研究人员对T细胞进行了改造,使其包含编码两种CAR的基因,每种CAR都针对HIV表面蛋白的不同部分。在试管研究中,这种“duo-CAR – T”(双CAR T)细胞能有效杀死感染多种HIV变体的白细胞。

研究小组还将CAR T细胞和感染艾滋病病毒的人类细胞几乎同时注射到具有“人性化”免疫系统(啮齿动物通常不会感染艾滋病病毒)的小鼠脾脏中。一个星期后,当研究小组从小鼠的脾脏中提取出病毒时,6只小鼠中有5只没有检测到艾滋病毒DNA,它们的平均病毒水平下降了97.5%。

在随后的小鼠实验中,研究小组测试了CAR T细胞的其它几种变体,以找到最佳的成分组合。它希望这些CAR T细胞能把更多的患者变成精英控制者。随着时间的推移,它甚至可能治愈HIV患者。

 

 

CAR T细胞疗法治疗HIV

 

 

 

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的免疫病毒学家Harris Goldstein进行了小鼠实验。他指出,HIV病毒可以轻易改变其表面蛋白的某些区域,并躲过工程杀手细胞的识别,而这种CAR T细胞有望克服这个阻碍。Goldstein表示,通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合,双CAR T细胞方法“使艾滋病毒更难在结合物周围发生突变”。

除了将CAR基因植入杀手T细胞(T细胞以表面蛋白CD8为标志)之外,研究人员还对CD4 T细胞进行了修饰。调节免疫反应的CD4细胞是艾滋病毒最喜欢的攻击目标,它们的受损是艾滋病的病理标志之一。研究人员发现,被设计用来携带CAR的CD4细胞对艾滋病病毒具有很强的抵抗力,这可能是因为CAR T结合体破坏了复杂的感染过程,在这个过程中,艾滋病病毒首先连接到CD4受体,然后再连接到第二个受体。

然而,在老鼠或试管中起作用的药物可能对人体不起作用,CAR T细胞治疗可能是危险的。Kiem不确定这是否适用于没有恶性肿瘤的病人。这种治疗方式需要先使用毒性化疗来杀死病人的一些自然T细胞,为新的T细胞植入创造“空间”。更重要的是,在一些癌症患者中,CAR T细胞对免疫系统的作用太大,以至于治疗破坏了他们的器官。

Deeks希望明年针对艾滋病病毒感染者的CAR T细胞治疗进行一项小型研究,病人在接种CAR T细胞之前先进行最少的化疗。这项研究将招募使用抗逆转录病毒药物控制感染的人群,让他们停止服用药物,看看注入的CAR T细胞是否能抑制艾滋病毒。Deeks认为,CAR T细胞在癌症治疗方面取得了巨大进展,因此有理由扩大它们在艾滋病治疗方面的应用。

他承认,相比于别无选择的癌症患者,接受抗逆转录病毒药物治疗且效果良好的艾滋病毒感染者可能更难接受CAR T细胞治疗的风险。有利的一面是,如果它起作用,这些患者可能会长期或永远停止服用抗逆转录病毒药物——如果它无效,患者还是可以重新使用药物。Deeks相信,他会找到愿意冒险的人,哪怕只是为了进一步研究一个有前途的想法,帮助其他感染者,也会有人愿意承担风险。


原文检索:
Jon Cohen. (2019) Cancer therapy returns to original target: HIV. Science, 365: 330.
张洁/编译

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