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专题译述

染色质与干细胞分化

YORK、筱玥/编译

前言 具有多向分化潜能(pluripotent state)的胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)为我们提供了一个绝佳的研究对象,科学家们可以通过它了解细胞是通过哪些途径来调控自身的分化与增殖的,还可以借此了解一些与体细胞重编程(reprogramming)途径相关的信息。在此,我们将对细胞多向分化潜能做一个简单的综述,向读者介绍与细胞多向分化潜能状态维持密切相关的蛋白质和转录因子网络,还将介绍这些蛋白质因子与细胞染色质结构与功能相关因子之间的相互作用。

一、 胚胎干细胞简介

YORK、筱玥/编译

胚胎干细胞因为其独特的特性,以及在再生医学领域里巨大的应用潜力,引起了很多人的关注。胚胎干细胞具有独特的、无限的自我更新能力,它还能够分化为任何一种细胞,即胚胎干细胞是一种全能的干细胞。自从Yamanaka发明了细胞重编程技术(关于重编程技术与多潜能干细胞的相关内容,参见文后附文1:“改变细胞命运的两大技术——定向重编程技术与诱导多潜能干细胞技术”以及附文2:“细胞重编程技术专访”)之后,科学家们就开始把研究重点放到研究细胞是通过哪些机制建立并维持多向分化潜能的方向上。

二、多潜能细胞独特的染色质结构

YORK、筱玥/编译

在细胞内,染色质及染色体DNA都被大量的组蛋白覆盖,这些组蛋白决定了DNA基因表达与否以及细胞的最终命运。细胞染色质的结构会根据结合在染色质上组蛋白的化学修饰方式(如乙酰化修饰、甲基化修饰、去甲基化修饰以及泛素化修饰等)的不同以及DNA自身甲基化情况的不同而发生相应的改变。DNA结合蛋白是否被激活以及染色质重构酶复合体都与染色质的结构相关。胚胎干细胞的染色质是“开放的”。

三、多潜能网络

YORK、筱玥/编译

细胞多向分化潜能状态的建立是多种转录因子在蛋白间相互作用网络和蛋白质与DNA间相互作用网络这个大背景下共同作用的结果。这些网络也同样与操纵着染色质组织和基因表达情况的染色质重构复合体以及染色质修饰复合体有着千丝万缕的联系。

四、两套相互“对立”的胚胎干细胞染色质结构调控系统

YORK、筱玥/编译

胚胎干细胞既具有自我更新的能力也具有分化发育的能力,某些靶基因上的活化标志物H3K4me3与抑制标志物H3K27me3变动的情况就反映了这两者之间的博弈状况。直到最近,这套用于调控组蛋白修饰和细胞染色质整体结构的复杂机制才逐渐露出庐山真面目。由于胚胎干细胞一直处于一种允许基因转录表达的状态,所以细胞内一定有一套关键的抑制系统,抑制细胞分化促进基因的表达。当然,这套系统也会在某个时候让细胞退出多向分化潜能状态。

五、 X染色体失活是研究多能因子与染色质结构关系的合适模型

YORK、筱玥/编译

多潜能状态与表观遗传学调控机制之间错综复杂的关系在X染色体失活(X chromosome inactivation, XCI)事件中表现得淋漓尽致。所谓X染色体失活指的是在哺乳动物胎盘里发生的一种机制,雌性哺乳动物在胚胎发育早期两条X染色体之一在遗传性状的表达上会随机丧失功能,这样就能保证雌性与雄性动物的基因表达量一致。接下来,我们将介绍最近学界对多潜能因子在X染色体失活过程中对长链非编码RNA(long noncoding RNA, lnc RNA)的调控以及异染色质形成调控作用的认识。

六、 非编码RNA对细胞染色质状态和细胞多能性的调控作用

YORK、筱玥/编译

有越来越多的证据表明,在X染色体失活过程中,RNA介导的基因调控机制也会对其它细胞进程和基因位点起到同样的作用。尽管在哺乳动物细胞内有好几种功能各异的非编码RNA,不过我们在这里主要关注的还是miRNA和lncRNA,因为这两种RNA与细胞多潜能状态、染色质结构以及细胞重编程机制都有非常密切的联系。

七、 环境因素对细胞状态及染色质结构的影响作用

YORK、筱玥/编译

接下来,我们再来介绍一下最近发现的环境因素对细胞状态及染色质结构的影响作用。简单来说,小鼠胚胎干细胞在Lif/Stat3和Bmp/Smad/Id这两条信号通路都被激活的情况下可以维持自我更新的能力,在Erk1和Erk2这两种MAP激酶抑制剂 “2i”以及糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase3, Gsk3)的作用下也能够维持自我更新的能力。Oct4、Sox2和Nanog这三个核心多潜能因子在基因组中的靶标经常都会被Lif信号通路和Bmp信号通路下游的效应因子Stat3和Smad1所占据,也会被组蛋白乙酰转移酶p300以及具有H3K4甲基化修饰作用的Trithorax复合体核心组份Wdr5蛋白所占据。细胞通过这种方式将细胞生长因子信号通路、核心多潜能调控网络以及染色质结构调控机制整个串联了起来。

八、多潜能因子与可变的细胞状态

YORK、筱玥/编译

实验发现,环境因素或者转录因子可以改变多潜能细胞的状态,比如是外胚层干细胞还是胚胎干细胞或者是胚胎生殖细胞,因此有人产生了这样一个大胆的设想,是否在细胞内过表达Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc等因子,同时配以合适的培养环境就可以让成体细胞不经过iPSC细胞状态直接改变成另外一种成体细胞,即实现所谓的转分化(transdifferentiation)。接下来,我们将介绍几个近几年来发现的利用多潜能因子诱导转分化现象的成功案例,还将就相关机制进行一番探讨。

附文1:改变细胞命运的两大技术——定向重编程技术与诱导多潜能干细胞技术

筱玥/编译

人体内的细胞是如何变成神经细胞、心脏细胞或血液细胞并且一直维持不变的呢?根据发育生物学的知识我们得知,在经历了一系列限制分化潜能的分化作用之后,胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)会逐渐从可以分化成各种细胞的多能状态(multipotent state)转变成某种高度特异性的体细胞状态。实际上,我们也可以在体外环境中重复这种分化过程,通过一系列实验操作将人体胚胎干细胞定向分化成各种终末细胞。20世纪60年代,John Gurdon等人观察到了一个惊人的现象,如果将一个已分化的蛙细胞核植入去核的蛙卵细胞,便会得到一个全能的受精卵细胞,并且最终发育成一只青蛙。这种借助细胞核开展的重编程操作在1996年又一次获得了成功。同一年多莉羊诞生了,这是世界上第一次成功对成年哺乳动物体细胞进行的克隆操作。

附文2:细胞重编程技术专访:关于细胞重编程技术还有哪些是我们不知道的?

筱玥/编译

细胞重编程的神通究竟有多大? 生殖细胞为我们提供的帮助 打造杂交细胞 克服表观遗传学障碍

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