首页  >  专题文章  >  文章正文
shRNA表达克隆

五、转移生态位——适宜肿瘤细胞生长的沃土

Nov 29, 2010 No Comments

关于肿瘤转移的种子和土壤理论(seed and soil)认为,适宜肿瘤细胞生长的微环境(niche)是散播肿瘤细胞能成功转移到远隔器官的前提条件。有越来越多的证据证明种子和土地理论是正确的。按照该理论也逐渐了解了肿瘤转移的机制以及在远隔部位逐渐发生的一些改变。为了能够改善晚期肿瘤患者的预后,我们应该尽早对在体内散播的“种子(转移肿瘤细胞)”和它生存的“土壤(适宜肿瘤细胞生存的局部微环境)”进行干预。

Steven Paget关于肿瘤转移的种子和土壤理论在肿瘤研究史上是一个具有里程碑意义的理论。Steven Paget认为适宜肿瘤细胞生长的微环境是恶性细胞在其它非原发灶部位得以生存并继续生长形成转移灶的首要条件。在Steven Paget提出肿瘤转移的种子和土壤理论之前,在学界占据主导地位的声音认为,可能只是由于某些外界的机械力(mechanical factor)作用才迫使肿瘤细胞“塞进”机体脉管系统,得以转移到它处。不过Steven Paget在对735例晚期乳腺癌患者进行研究之后发现,有一些器官,比如肝脏相比其它的器官,比如脾脏会更容易出现转移灶,但这是无法用血流转移理论来解释的。因此,Steven Paget认为可能肝脏这些器官的“土壤(微环境)”会更适于“种子(转移肿瘤细胞)”的生长。四十年后,Steven Paget的理论遭到了James Ewing的质疑,James Ewing又重新提出了血道和淋巴道肿瘤转移理论。随即,James Ewing的理论又重新占据了上风,只到Isaiah Josh Fidler进行了著名的“种子研究(seminal studies)”。Fidler发现,虽然肿瘤细胞是随着脉管系统在体内运输,能够到达身体各处,但是它们只能有选择地在某些器官停滞下来,“生根发芽”,继续生长,不可能在其它器官形成转移灶。于是大家又都把目光投向了Steven Paget的种子和土壤理论,有大量的针对肿瘤局部微环境以及肿瘤细胞的研究工作陆续开展起来了。
1. 转移生态位模型
在生态系统(ecological system)中,生态位(niche)指的是处于某一特定生态系统中的某些物种或群体之间发生相互作用的位置。在这种生态位环境中,各个物种或群体会对环境中的各种资源以及竞争者的各种竞争压力作出反应,然后通过限制其它物种进入的方法,调控它自身所处局部微环境的生物及物理组成情况。我们整个人体也可以被看做是一个生态位。同样,在干细胞生物学里,生态位指的是能够维持干细胞生长,调控其功能,促进其增殖的特定的微环境。因此,可以用类似的模型来阐述肿瘤细胞与其所处微环境之间的相互作用。

原发肿瘤所处的“土壤”要比转移灶所处的环境更容易研究。在该微环境里包含了非恶性的支持基质细胞(supportive (non­malignant) stromal cell)、可溶性细胞因子、脉管系统、营养素和代谢产物,以及细胞外基质结构(extracellular matrix (ECM) architecture)。同时还需要一个允许肿瘤生长的免疫微环境或者炎症微环境。转移生态位模型(metastatic niche model)认为,一个合适的微环境,也被称为转移前生态位(pre­metastatic niche)需要“进化”成适合肿瘤细胞生存的环境,即转移生态位(metastatic niche)才能形成新的转移灶。这些生态位的改变都是肿瘤细胞分泌的细胞因子作用的结果,既有可能是刚刚受到肿瘤细胞诱导所致,也有可能本来就是一些非常适合的生态位,比如造血器官里的干细胞生态位等。转移生态位模型理论实际上就是建立在Paget的种子与土壤理论基础之上的,只不过转移生态位模型理论提出了微环境的时间进化概念,同时也加入了有关肿瘤细胞以及转移微环境的分子组成情况数据。

还有一种理论认为,在是否能够形成转移灶的问题上,转移肿瘤细胞本身的本质相比转移部位的微环境来说更为重要。该理论和转移生态位理论都与被大家普遍接受的理论相吻合,大家普遍都认为肿瘤转移是一个分步进行的渐进过程。从原发灶脱落的肿瘤细胞进入脉管系统,然后在远隔部位进入毛细血管,然后从中移出,浸润远隔器官并在其中生存,增殖。不过与其它理论不同的是,转移生态位模型假定单靠肿瘤细胞自身不能决定自己的结局,必须依赖一个合适的微环境才行。

转移生态位模型的实验依据主要来自于小鼠模型的肺转移样本,当然也包括其它一些器官,比如肝脏、大脑和骨等部位,也有一些证据直接来自肿瘤患者。我们目前还不清楚,该模型是能广泛适用于各种实体瘤呢,还是只能适用于某些特定的肿瘤。而且,虽然有一些数据能支持转移生态位模型,但是转移前生态位的概念还值得商榷。按照该理论,肿瘤转移部位的组织应该在肿瘤细胞到达之前就已经准备妥当,能够适应肿瘤细胞的生长才对,而这种适应性改变是由于原发灶肿瘤分泌的细胞因子系统效应造成的。不过要想弄清楚这些事件其中的先后顺序还得仰仗强有力的实验检测手段,这些检测方法必须能够第一时间发现转移到身体其他部位的少数几个甚至单个转移肿瘤细胞。还有一种可能就是转移肿瘤细胞会为它们自己创造合适的微环境,即通过旁分泌的方式营造转移生态位。

我们在局部(原发)肿瘤治疗方面已经取得了不错的进展,但是转移瘤问题还是一大难题,目前肿瘤患者主要就是因为肿瘤转移复发而致命,这已经成为了第一大致命原因。肿瘤转移生态位模型的意义就在于我们能够借此改善晚期肿瘤患者的预后,对转移肿瘤(种子和土壤)及早的采取干预措施。而且,还可以根据肿瘤转移的时间顺序,分时间、分步骤的采取更合适的治疗措施,取得更好的疗效。

 

1       2       3       返回前言

专题文章
No Responses to “五、转移生态位——适宜肿瘤细胞生长的沃土”

Leave a Reply


eight − = 3