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shRNA表达克隆

基因表达的有益改变

Jul 29, 2008 No Comments

      多巴胺触发的信号会诱导鼠类纹状体神经元细胞核中的DARPP32(dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein with molecular weight 32 kDa)(多巴胺-cAMP调节中分子量为32 kDa的磷蛋白)发生蓄积作用,这会导致组蛋白H3的磷酸化和影响染色体的结构及基因表达。

       多巴胺是药物滥用行为发生时的一个重要介质,但通过神经递质诱发纹状体间隙连接长期效应的机理知道的还很少。《自然》(Nature)中的一份研究论述道,多巴胺触发信号途径能够调节组蛋白的磷酸化(phosphorylation),因此这就成为了对突触可塑性及其行为形成有益刺激的基础。

       前期研究表明多巴胺1受体(dopamine 1 receptor (D1R))的刺激作用能激活DARPP32。依次,DARPP32抑制蛋白质磷酸酶1(protein phosphatase 1 (PP1)),从而影响不同突触蛋白状态下的磷酸化。但是,小鼠的DARPP32突变显示,在药物反应中基因表达发生了改变,这表明DARPP32也能在细胞核中发生作用。

       DARPP32主要集中早细胞质中,但Girault和他同事在这研究中发现投放安非他命(amphetamine)、可卡因(cocaine)或吗啡(morphine),能诱发DARPP32在鼠类纹状体神经元细胞核中的蓄积。

       体外培养的纹状体神经元在DARPP32的磷酸化位点Ser97中发生突变,这位点靠近预先推定的核输出信号,从而发现DARPP32集中在细胞核中。Ser97,表现了在基本条件下高的磷酰氨(phosphorylated)水平,这发现表明了多巴胺通过阻断Ser97磷酸化位点来抑制DARPP32的核输出。在这想法的基础上,添加D1R促效剂到纹状体切片中,刺激蛋白质磷酸酶2A(protein phosphatase 2A (PP2A))在Ser97位点的脱磷酸化,使DARPP32停留在细胞核中。

       重要的是,DARPP32在细胞核中的蓄积能导致组蛋白H3的磷酸化,影响染色体结构及基因表达。此外,小鼠DARPP32在Ser97位点发生变异会长效地改变它们在滥用药物后的行为模式,表现为减少对吗啡的剧烈反应,降低对可卡因的敏感性。在这情况下,它们的食欲会降低。

原文检索:http://www.signaling-gateway.org

Joanne/编译

关键字:多巴胺-cAMP调节中分子量为32 kDa的磷蛋白Key words:DARPP32(dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein with molecular weight 32 kDa)

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