图为COVID-19 患者在加利福尼亚州埃尔森特罗的重症监护室接受治疗。

基因组研究发现了新冠肺炎的遗传风险因素——并且可能为治疗方法提供线索。

自去年 3 月以来，世界各地的研究团队已经研究了超过十万名 COVID-19患者的基因组，希望找到遗传线索，以了解哪些人是重症新冠的高危人群。研究小组在7月8日发表在《自然》（Nature）杂志上的总结分析中指出，十几种基因突变与个体感染新冠以及发生重症新冠的几率有很强的统计关联。

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学（McGill University）的传染病医生和遗传流行病学家 Guillaume Butler-Laporte指出，实际上有很多非常常见的突变在 COVID-19中非常重要，他们没想到会这么清楚地找到它们。

参与分析的团队包括学术实验室和私营公司，例如美国公司23andMe和AncestryDNA，并且在过去一年中一直在稳步发布他们的工作。这项计划名为新冠宿主基因计划（COVID-19 Host Genetics Initiative, HGI），于3月首次在 medRxiv预印本服务器上发布了成员的总结——在分析时涵盖了近五万名 COVID-19 患者的46项独立研究的合并。

他们发现的遗传关联中的一小部分会增加患病风险，这其中一些基因对肥胖、糖尿病和其他疾病的贡献与其对新冠的贡献相当（表1）。

表1 新冠肺炎遗传风险因素

HGI 计划发现了十几个在统计上与SARS-CoV-2 易感性或重症新冠相关的基因区域。

* 在 HGI 总结中，风险估计是针对携带一个拷贝的风险基因的个体，并且是在具有不同纳入标准的组中确定的，因此可能有一些波动。其他研究给出了不同的估计。

英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的重症监护医师和遗传学家Kenneth Baillie指出，这些发现可以阐明这种疾病的生物学机制，并为测试哪些药物提供建议。在其他研究中，科学家们还挑选了罕见的基因突变——与最新 HGI 研究中列出的相对常见的变异形成对比——这些罕见基因可能更能说明严重疾病的根本原因。

并不是每个人都相信基因工作可以立刻提高人们对疾病的理解。英国牛津大学（University of Oxford）人类遗传学家Julian Knight表示，他们得到了一个非常好的基因图谱。若能利用这些信息找到合适的药物靶点，或增强对疾病变异性的理解，那将是重要的突破。这是试图将基因组中的常见变异与人们罹患复杂疾病的风险联系起来研究的典型事件。

deCODE Genetics公司的首席执行官兼 HGI 成员 Kári Stefánsson并不认为寻找遗传风险因素的工作特别富有成效——至少到目前为止是这样。尽管如此，Stefánsson 指出，他认为尽可能多地追踪这些基因可能是有意义的，这或许能够找到一个非常重要的机制。

麦吉尔大学（McGill University）的遗传学家和内分泌学家、HGI成员Brent Richards指出，尽管遗传学家还没有得到所有的答案，但他们已经非常迅速地找出与COVID-19相关的遗传因素。人类遗传学研究者们今年付出了大量的努力。

COVID-19 的基因风险因素

HGI的工作不像一个专注于单一目标的联盟，而更像是一个合作、支持和建议的交流中心。团队可以自由发表自己的研究，同时帮助汇总各个成员的成果。与遗传学家 Mark Daly 共同创立HGI的统计遗传学家Andrea Ganna表示，HGI的初衷只是创造一个让人们感到舒适并愿意合作的环境。两人都就职于赫尔辛基大学（University of Helsinki）和博德研究所（Broad Institute）。

Ganna是全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) ——遗传流行病学的基础——的专家。GWAS研究在大量人群中发现了整个基因组中数十万个相对常见的单碱基DNA突变，以查看患有特定疾病或特征的人群是否富含这些突变。Ganna指出，人们不可避免地会将GWAS应用于COVID-19。

Baillie 团队确定了名为OAS（oligoadenylate synthase，寡腺苷酸合酶）的抗病毒基因家族可能与新冠相关，其他团队的研究也证实了这一点。OAS基因会激活消化病毒RNA的酶，导致肺部OAS1酶循环水平降低的突变会增加新冠感染、住院和重症的风险。大多数冠状病毒使用名为磷酸二酯酶（phosphodiesterases, PDE）的蛋白质来抵消这种保护机制，但 SARS-CoV-2不会产生 PDE。据Richards解释，所以这可能是新冠病毒一个致命的弱点。他知道有制药公司正在开发针对该靶点的新冠药物，但拒绝透露细节。Baillie提醒，根据遗传关联，磷酸二酯酶12抑制剂很有可能会增强天然抗病毒防御能力。

Baillie团队发现并在其他 COVID-19 GWAS中证实的另一种突变可以编码干扰素细胞受体的一部分。众所周知，干扰素能增强人体对病毒的免疫反应。由于这种抗病毒作用，早在这种遗传关联曝光之前，世界卫生组织赞助的“团结”（Solidarity）试验（WHO开展的全球性大型临床试验，旨在检测多项候选药物治疗新冠肺炎的效果）中的首批药物就包含了一种干扰素分子，但疗效不佳。Baillie指出，遗传预测可能是错误的，但也可能是干扰素需要在感染早期给药，或者需要皮下或静脉注射（Solidarity试验的给药方式）以外的给药方式。

Baillie 还指出，现在正在使用其他遗传关联来确定治疗的优先级。一个例子是广受赞誉的英国 RECOVERY 试验，该试验最著名地展示了一种常见类固醇对严重 COVID-19患者的益处。该试验正在使用遗传数据来帮助选择要测试的药物——包括一种名为 baricitinib 的类风湿性关节炎药物和一种名为富马酸二甲酯的治疗牛皮癣和多发性硬化症的药物。Baillie是该项目的成员之一。

Baricitinib 抑制TYK2 编码的蛋白质，TYK2与重症新冠相关。Baillie 指出，基因研究并未完全明确 TYK2 活性与严重 COVID-19 风险之间的关系，但它确实为这一想法提供了大量额外的支持来源。富马酸二甲酯之所以被包括在RECOVERY试验内，主要是因为它在治疗严重的 COVID-19 炎症过程中的已知作用，但遗传联系为在 RECOVERY 中对其进行测试提供了额外的支持。

然而，GWAS 也以提供令人头疼的结果而闻名。COVID-19 也发生了这种情况：对新冠风险影响最大的突变位于研究不充分的3号染色体上。Butler-Laporte表示，他们仍然不太清楚为什么该突变如此重要。3号染色体区域包括几个与免疫信号、肺生物学和其他可能的机制有关的基因。但尚不清楚这些基因中的哪一个可以解释与 COVID-19 的关联。

携带这种基因变异的人因 COVID-19 住院的可能性大约是其他人的两倍。由 Richards、Ganna 和 McGill 的遗传学家和呼吸内科医生 Tomoko Nakanishi 领导的一项研究发现，该变异引起的60岁或以下人群因 COVID-19 患重病或死亡几率增加的幅度甚至可能超过其在糖尿病、肥胖和慢性阻塞性肺病风险中的贡献。

风险评分

由于这种关联，一些研究人员正在探索 GWAS中出现的遗传联系是否可用于预测个体发生重症新冠的风险。风险评分将 GWAS 中发现的关联合并在一起，已被用于衡量个人患 2 型糖尿病、各种癌症和心血管疾病等疾病的风险。

但鉴于疫苗的可用性，目前尚不清楚这种方法是否适用于 COVID-19——甚至是否需要。 6 月，澳大利亚菲茨罗伊的一家名为 Genetic Technologies 的公司启动了一项 175 美元的测试，以预测人们患上严重 COVID-19 的风险。但它也依赖于年龄、性别和健康，所有这些因素都可以显著提高 GWAS基因关联的预测能力。

首席科学官 Richard Allman 表示，该公司的测试是使用英国生物银行（UK Biobank）数据库中的数据来开发和验证的，可能对中年人最有用。大多数人患严重 COVID-19 的风险相对较小，但该测试可以识别出那些发生危及生命感染的机会大大增加（或大大减少）的罕见个体。该公司的测试目前仅在美国通过新泽西州皮斯卡塔韦一家名为 Infinity BiologiX 的公司进行，并获得了健康专业人士的指导。不过，Allman 表示，Genetic Technologies 仍在与有兴趣向员工提供测试的公司进行谈判，但他没有销售数据。

Nakanishi、Richards和Ganna表示，目前尚不清楚该测试是否经过充分验证以确保可靠，但这并不意味着此类测试不能作为高危人群接种疫苗的另一个动机。遗传技术生物统计学家Gillian Dite补充道：这可能会让一些担心 [接种疫苗] 的人不知所措。

COVID-19的基因研究——与大多数其他疾病的基因研究一样——绝大多数基于具有欧洲血统的人。Knight表示，这是一个问题，因为 COVID-19 的全球负担以及美国和英国等国家少数族裔群体的疾病发病率升高。我们真的需要对这些人群的遗传学进行投资。

多样化的遗传研究不仅可以提高对欧洲人群中发现的风险变异的理解，还可以在其他群体中发现新的变异。一项包括日本2000多名因 COVID-19住院的 GWAS 研究确定了许多欧洲人群研究已经发现的变异，以及一种名DOCK2的免疫基因，该基因与干扰素合成有关，但其他研究未发现该基因与新冠的关联。增加 COVID-19风险的DOCK2变体在东亚人中相对常见，但在欧洲、南亚和非洲血统的人群中却非常罕见。研究负责人、日本大阪大学（Osaka University）的统计遗传学家 Yukinori Okada 表示，这告诉我们增加 COVID-19 宿主遗传多样性的重要性。

罕见的突变

一些研究人员认为，GWAS方法发现的常见变异只会少量增加个体的风险，相比之下，发现导致健康个体重症住院的罕见基因可能更有意义。

这是纽约市洛克菲勒大学（Rockefeller University）遗传学家Jean-Laurent Casanova的观点。他共同领导了一个名为 COVID Human Genetic Effort （新冠病毒人类遗传研究）的项目，该项目在 2020 年 9 月报告发现了严重 COVID-19患者携带的突变，这些突变使1 型干扰素免疫的基因失效。（他们发现突变的基因之一——编码干扰素受体亚基的 IFNAR2，也被多个 GWAS研究标记。）Casanova 团队发现的突变很罕见，但在后续研究中，研究人员发现，10% 的重症新冠患者产生了使 1 型干扰素失活的抗体——其作用与IFNAR2基因突变一样。Casanova指出，他的团队只有在确定基因突变后才寻找它们，这突显了这种方法指向新研究方向的力量。从本质上讲，他们破解的是重症COVID-19肺炎的机制。

康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学（Yale University）免疫学家 Akiko Iwasaki指出，具有深远影响的罕见突变是揭示疾病机制的“重要火炬”，他的团队正在研究新冠重症患者体内，攻击人体自身免疫系统的“自身抗体”的作用。据她补充，在 GWAS 中识别出的常见变异的影响可能更微妙，但GWAS识别关联的无偏倚方式意味着其结果能为通过其他方式识别的风险基因增加可信性。它解释了我们看到的一些事情，这是Iwasaki喜欢GWAS的原因。

Richards是一个试图复制Casano的基因发现的团队的一员，但迄今为止没有成功。他和他的同事发现，在近 2000 名 COVID-19 患者中，13 种 1 型干扰素基因的突变并不比未知感染者更常见，这与生物技术公司 Regeneron 研究人员开展的分析结论一致。Regeneron的工作人员研究了超过 50 万名英国生物银行参与者的蛋白质编码基因。Richards表示，这并不意味着1 型干扰素通路不重要，而且他同意自身抗体看起来很有希望。

意大利锡耶纳大学（University of Siena）的遗传学家、HGI 的早期成员 Alessandra Renieri 指出，如果研究人员要充分了解 COVID-19 的易感性，GWAS 的发现需要与稀有变异和其他形式的遗传多样性的联系相结合，并提出治疗方法。她所在的团队已申请意大利监管机构的许可，以测试基于基因发现的疗法。

例如，该团队希望在携带一种使TLR7失活的罕见突变的人群中测试一种佐剂（唤醒免疫系统）。TLR基因参与机体的病毒检测，可能与重症COVID-19相关。该团队还想在携带一种睾酮受体的常见突变（该突变导致血液中循环的睾酮浓度降低）的男性中测试激素睾酮是否能够预防COVID-19致死率，因为该团队发现该突变与重症新冠有关。

研究人员表示，此类试验的成功不应成为判断 COVID-19 基因研究成果的唯一指标。其他生物学家正在利用基因研究来帮助理解他们自己的病毒实验。3号染色体等令人费解的关联有助于制定COVID-19 以及今后新的新型冠状病毒引起的疾病的疗法。

Renieri 指出，每一个新的基因发现就像一块拼图。不同部分正在汇集在一起。他相信在不久的将来，故事会更加完整。

原文检索：
Ewen Callaway. (2021) The quest to find genes that drive severe COVID. Nature, 595: 394-396. 
张洁/编译

在病毒学家看来，病毒无处不在，而且它们并非都是有害的。科学家们正在开始对地球上的数十亿病毒以及它们对全球生态系统的贡献进行识别和分类。

Mya Breitbart在非洲白蚁堆、南极海豹和红海的水中获得了新型病毒。但是，要想获得成功，她只需走进她在佛罗里达州的后花园就可以了。在她的游泳池周围挂满了多刺圆蛛（Gasteracantha cancriformics）——一种引人注目的蜘蛛，它们有着圆鼓鼓的白色球状身体，黑色的斑点和6个猩红的尖刺，它们看起来就像是一件中世纪的武器装备。对于位于圣彼得堡的南佛罗里达大学（University of South Florida）的病毒生态学家布Breitbart来说，更引人注目的是蜘蛛体内的东西。当Breitbart等人收集了一些蜘蛛并把它们磨碎后，他们发现了两种以前不为科学界所知的病毒

尽管自2020年初以来，人类一直在关注一种特别令人讨厌的病毒，但还有大量其它的病毒等待我们去发现。科学家们估计，在任何时间，仅海洋中就有大约10³¹个独立的病毒颗粒——是已知宇宙中估计恒星数量的100亿倍。

越来越清晰的是，生态系统和生物体都依赖于病毒。数百万年来，体型微小但功能强大的病毒通过在宿主之间传递基因来推动进化。在海洋中，它们将微生物切开，并将其内容物洒入海中，使食物网充满营养。加拿大温哥华的不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）的病毒学家Curtis Suttle表示，没有病毒，我们就无法存活。

国际病毒分类委员会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）列出的被命名的病毒只有9110个，但这显然只是总数中一个极小的部分。部分原因是，对病毒进行正式分类曾经需要科学家在其宿主或宿主细胞中培养病毒，这是一个耗时甚至不可能的过程。还因为搜索方向一直偏向于导致人类或我们关心的生物体（如农场动物和作物植物）疾病的病毒。然而，正如COVID-19大流行提醒我们的那样，了解可能从一个宿主跳跃到另一个宿主，威胁我们自身、我们的动物或作物的病毒也是非常重要的。

在过去的十年里，由于发现病毒的技术的进步，加上最近对识别新病毒的规定进行了修改，允许在不培养病毒和宿主的情况下进行命名，已知和命名的病毒数量已经爆炸性增长。最有影响力的技术之一是宏基因组学（metagenomics），它使研究人员能够对环境中的基因组进行采样，而无需培养单个病毒。较新的技术，如单病毒测序（single-virus sequencing），正在将更多的病毒添加到列表中，其中包括一些非常常见但直到现在仍然隐藏的病毒。Breitbart认为，现在是进行此类研究的令人兴奋的时刻。她还认为，在许多方面，现在是宏病毒组的时代。

仅在2020年，ICTV的正式名单上就增加了1044种病毒，还有成千上万的病毒等待描述和命名。基因组数量的激增促使病毒学家开始重新思考他们对病毒进行分类的方式并帮助阐明它们的进化。有强有力的证据表明，病毒是多次出现的，而不是从一个单一的源头萌生。

即便如此，马里兰州德特里克堡的美国国家过敏和传染病研究所（US National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的病毒学家Jens Kuhn表示，病毒世界的真正范围大部分仍然是未知的，我们真的完全不知道那里有什么。

这里、那里以及任何地方

所有的病毒都有两个共同点：每个病毒都将其基因组包裹在一个基于蛋白质的外壳中；每个病毒都依赖其宿主（无论是人、蜘蛛还是植物）来进行自我繁殖。但在这一般模式之外，还有无尽的变化。

有只携带两三个基因的微小循环病毒，也有比一些细菌还大、携带数百个基因的巨大拟态病毒。有看起来像月球登陆器的会感染细菌的噬菌体。当然，还有世界现在非常熟悉的杀手——COVID-19。有的病毒将其基因储存为DNA，有的则使用RNA。甚至还有一种噬菌体使用另一种遗传字母表，用不同的分子替换标准ACGT系统中的化学碱基A，命名为Z。

病毒无处不在，即使科学家不寻找它们，它们也会自己出现。Frederik Schulz在仔细研究废水中的基因组序列时，并没有打算研究病毒。2015年，作为维也纳大学（University of Vienna）的一名研究生，他正在使用宏基因组学来寻找细菌。这涉及到从整个生物体混合物中分离出DNA，将其切成碎片并对所有碎片进行测序。然后，一个计算机程序将这些片段组装成单独的基因组，这就像解决数百个碎片被打乱的拼图。

在细菌基因组中，Schulz不自觉地注意到一个巨大的病毒基因组（很明显，因为它带有病毒外壳的基因）有157万个碱基对，非常引人注目。事实证明，这是一种巨型病毒，属于一个在基因组大小和绝对尺寸方面都很大的群体（通常直径为200纳米或更大）。这些病毒感染变形虫、藻类和其它原生动物，使它们能够影响水生和陆生生态系统。

Schulz现在是加州伯克利美国能源部联合基因组研究所（US Department of Energy Joint Genome Institute）的微生物学家，决定在宏基因组数据集中搜索相关病毒。2020年，在一篇论文中，Schulz等人描述了来自包含巨型病毒群体的2000多个病毒基因组。在此之前，只有205个这样的基因组被存放在于公共数据库中。

病毒学家们也已经开始向内寻找新物种。病毒生物信息学家Luis Camarillo-Guerrero与英国辛克斯顿的维康基金桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的同事合作，分析了来自人类肠道的宏基因组，并建立了一个包含超过14万种噬菌体的数据库。其中一半以上是科学界的新物种。他们的研究于2月发表，与其他人的发现相吻合，即感染我们肠道中细菌的最常见病毒之一是一个被称为crAssphage（以2014年发现它的交叉装配软件命名）的群体。现在在英国剑桥的DNA测序公司Illumina工作的Camarillo-Guerrero表示，尽管它的数量众多，但关于它如何为我们肠道的微生物组做出贡献的信息仍知之甚少。

尽管宏基因组学发现了大量的病毒，但它也忽略了许多病毒。RNA病毒在典型的宏基因组中没有被测序，因此爱尔兰科克大学学院（University College Cork）的微生物学家Colin Hill等人在RNA的数据库中寻找它们，称为宏转录本（metatranscriptomes）。科学家们通常使用这些数据来了解一个群体中正在活跃转化为信使RNA以制造蛋白质的基因，RNA病毒基因组也可以显示出来。使用计算技术从数据中提取序列，该团队在来自污泥和水样的宏转录本中发现了1015个病毒基因组。同样，他们用一篇论文大大增加了已知病毒的数量。

尽管这些技术有可能意外地组装出不真实的基因组，但研究人员有质量控制技术来防止这种情况发生。但这也存在其他盲点。例如，那些成员非常多样化的病毒物种很难被发现，因为计算机程序很难将不同的序列拼凑在一起。

另一种方法是一次对一个病毒基因组进行测序，正如微生物学家Manuel Martinez-Garcia在西班牙阿利坎特大学（University of Alicante）所做的那样。他决定通过将海水滴入分选机器从而尝试分离出单个病毒，扩增它们的DNA，然后进行测序。

在他的第一次尝试中，他发现了44个基因组。其中一个基因组代表了海洋中最丰富的一些病毒。这种病毒是如此的多样化，它的基因拼图从一个病毒颗粒到另一个颗粒是如此的不同，以至于它的基因组从未出现在宏基因组学研究中。研究小组称其为37-F6，因为它位于原始的实验室培养皿上，但Martinez-Garcia开玩笑称，鉴于它能够隐藏在显眼的地方，它应该以虚构的超级间谍James Bond的名字命名为007。

病毒族谱

海洋病毒中的James Bond缺乏一个正式的拉丁种名，过去十年中通过宏基因组学发现的数千个病毒基因组中的大多数也是如此。这些序列给ICTV提出了一个难题：一个基因组是否足以命名一种病毒？直到2016年为止，向ICTV提出一个新的病毒或分类系统需要科学家们培养该病毒及其宿主，只有极少数例外。但在那一年，经过一场有争议但友好的辩论，病毒学家们一致认为，一个基因组就足以对其进行命名。

关于新病毒和新病毒群的建议蜂拥而至。但是这些病毒之间的进化关系往往并不清楚。病毒学家通常根据病毒的形状（比如说长而细，或者有头有尾）或基因组（DNA或RNA，单链或双链）对其进行分类。但令人惊讶的是，这对共同的祖先描述得极少。例如，具有双链DNA基因组的病毒似乎至少在四个不同的分类中出现过。

最初的ICTV病毒分类，完全独立于细胞生命谱，只包括进化等级的低层，从种（species）和属（genus）到目（order，相当于多细胞生命分类中的灵长类或带锥体的树木），并没有更高的级别。许多病毒科（viral families）独自游荡，与其它类型的病毒没有联系。因此，在2018年，ICTV增加了更高的等级：类（classes）、门（phyla）和界（kingdoms）。

在最顶端，ICTV发明了“域”（realms），旨在作为细胞生命的“域”的对应物（细菌、古细菌和真核生物），但用不同的词来区分这两种族系。（几年前，一些科学家建议，某些病毒可能适合基于细胞的进化谱系，但这个想法没有获得广泛的支持）。

ICTV概述了这个谱系的分支，并将基于RNA的病毒归入一个称为核糖病毒域（Riboviria）的病毒域。SARS-CoV-2和其它具有单链RNA基因组的冠状病毒是这个病毒域的一部分。但随后就由更广泛的病毒学家群体来提出进一步的分类系统。事实上，马里兰州贝塞斯达国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information）的进化生物学家Eugene Koonin已经组建了一个团队，分析所有的病毒基因组以及关于病毒蛋白的最新研究，以创建分类学初稿。

他们重组了核糖病毒域，并提议增加三个域。Koonin表示，在细节上有一些争论，但分类法在2020年被ICTV成员批准，没有什么纷争。另外两个域在2021年获得了批准，但最初的四个域可能仍然是最大的域。最终，Koonin推测，这些域的数量可能多达25个。

这个数字支持了许多科学家的猜测，即各类病毒没有一个共同的祖先。Koonin表示，所有的病毒都没有单一的起源，这根本不存在。这意味着病毒可能在地球上的生命史上出现过几次，而且没有理由认为这种情况不会再次发生。巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute）的病毒学家Mart Krupovic认为，新病毒的新起源仍在进行中，他参与了ICTV的决策和Koonin的分类学团队。

至于这些域是如何产生的，病毒学家有几个猜想。也许它们是在地球上的生命诞生之初，在细胞还没有形成之前，从独立的遗传元素中产生。也许它们是从整个细胞中逃脱或“转移”的，为了极简的生活方式而放弃了大部分细胞机制。Koonin和Krupovic支持一种混合假设，即那些原始遗传元件从细胞生命中窃取基因来构建它们的病毒颗粒。Kuhn表示，因为病毒有多种起源，所以它们有可能有多种起源方式，他也是ICTV委员会的成员，并参与了新分类法的提案。

因此，尽管病毒和细胞的生命谱系是不同的，但两者的分支是相通的，基因在二者之间传递。病毒是否算作“生命”，取决于个人对生命的定义。许多研究人员不认为它们是生物，但其他人不同意。日本京都大学（Kyoto University）研究病毒的生物信息学家Hiroyuki Ogata表示，他倾向于相信它们是活的。它们正在进化，它们有由DNA和RNA组成的遗传物质，而且它们在所有生命的进化中非常重要。

目前的分类被广泛认为只是第一次尝试，一些病毒学家认为这是一个有点混乱的问题。有几十个病毒家族仍然缺乏与任何域的联系。Martinez-Garcia表示，较好的一点是，他们正试图在这种混乱中建立一些秩序。

病毒域：与基于细胞的生命形式不同，病毒没有一个共同的祖先，这使得它无法创建一个种系发生谱。相反，截至2021年，国际病毒分类委员会（ICTV）确认了6个病毒域，根据其成员的基因和蛋白质的相似性来定义，每个域都来源于一个不同的共有祖先。

改变世界的病毒

由于地球上的病毒总量相当于7500万头蓝鲸的数量，科学家们确信它们对食物网、生态系统甚至地球的大气层产生了影响。哥伦布市俄亥俄州立大学（Ohio State University）的环境病毒学家Matthew Sullivan表示，新病毒的加速发现“成为了病毒直接影响生态系统的新方式的转折点”。但科学家们仍在努力量化它们的影响程度。

Ogata表示，目前没有一个非常简单的构思。在海洋中，病毒可以从它们的微生物宿主中迸发出来，释放出的碳被其它的病毒循环利用，这些病毒吃掉宿主的内脏，然后产生二氧化碳。但是，最近，科学家们也开始认识到，破裂的宿主细胞经常聚集在一起，沉入海底，将碳从大气中隔离。

Sullivan表示，在陆地上，解冻的永冻土层是碳的主要来源，而病毒似乎对该环境中微生物的碳释放起了作用。2018年，Sullivan等人描述了从瑞典解冻的永冻土层中收集的1907个病毒基因组和片段，包括编码可能影响碳化合物分解（可能成为温室气体）的病毒蛋白质基因。

病毒还可以通过扰动其它生物的基因组来影响它们。例如，当病毒将抗生素抗性基因从一个细菌转移到另一个细菌时，抗药性菌株就会延续。Camarillo-Guerrero表示，随着时间的推移，这种转移可以在一个群体中产生重大的进化转变。而且不仅仅是在细菌中，人类DNA中有8%估计是来自于病毒的。例如，我们的哺乳动物祖先从病毒中获得了一个对胎盘发育至关重要的基因。

对于许多有关病毒生活方式的问题，科学家需要的不仅仅是基因组。他们将需要找到病毒的宿主。病毒本身可能携带线索：例如，它可能在自己的基因组中携带可识别的宿主遗传物质。

Martinez-Garcia等人使用单细胞基因组学来确定含有新发现的37-F6病毒的微生物。宿主也是海洋中最丰富和多样化的生物之一，一种被称为远洋杆菌属（Pelagibacter）的细菌。在一些水域中，远洋杆菌属占据了一半的细胞。Martinez-Garcia表示，如果仅仅是这种类型的病毒突然消失，海洋生物就会失去平衡。

位于德国的基尔亥姆霍兹海洋研究中心（GEOMAR Helmholtz Centre for Ocean Research）的进化生态学家Alexandra Worden表示，为了了解一种病毒的全部影响，科学家需要弄清楚它如何改变其宿主。她正在研究携带有称为“角蛋白”（rhodopsins）的光收集蛋白基因的巨型病毒。理论上，这些基因可能对宿主有用（用于能量转移或信号传递等目的），但这些序列不能证实这一点。为了弄清这些角蛋白基因的情况，Worden计划将宿主和病毒培养在一起，并研究这对宿主和病毒在结合的“病毒-细胞"状态下如何运作。Worden表示，细胞生物学是能阐明出真正作用（角蛋白基因究竟是如何影响碳循环的）的唯一方法。

在佛罗里达州，Breitbart还没有培养出她的蜘蛛病毒，但她已经了解了一些关于它们的情况。这种病毒属于被Breitbart称之为不可思议的一类，因为它们的基因组很小，呈圆形，只为其蛋白衣壳编码一个基因，为其复制蛋白编码一个基因。其中一种病毒只存在于蜘蛛的身体里，从未在它的腿中被发现，所以Breitbart认为这种病毒实际上感染的是蜘蛛吃的某种生物。蜘蛛的全身布满了另一种病毒，并且它的卵和幼蛛中都有发现，所以她认为这种病毒是由父母传递给后代的。据Breitbart所知，病毒似乎并没有对蜘蛛造成任何伤害。

Breitbart表示，对于病毒，找到它们实际上是容易的部分。区分病毒如何影响宿主的生命周期和生态则要棘手得多。但首先，病毒学家必须要回答一个最棘手的问题，即如何选择要研究的问题？

对多刺圆蛛的研究发现了两种科学界以前未知的病毒。

原文检索：
Amber Dance. (2021) The incredible diversity of viruses. Nature, 595: 22-25. 
郭庭玥/编译

到目前为止，约50%的以色列人接种了COVID-19疫苗，但群体免疫仍然难以实现。

即使大力推广COVID-19疫苗接种，想要达到群体免疫的理论阈值似乎仍遥不可及。

随着全球COVID-19疫苗接种率的提高，人们有理由开始提出疑问：新冠病毒疫情是不是要结束了？但不幸的是，这是一个充满不确定性的问题。一度流行的想法是，有足够多的人最终会获得对SARS-CoV-2的免疫力，从而阻止大多数传播——也就是所谓的“群体免疫阈值”。但目前看来，这个阈值仍然遥不可及。

这一阈值一般只有在高接种率的情况下才能达到。许多科学家曾认为，一旦人们开始集体免疫，将使社会恢复正常。大多数估计认为，通过接种疫苗或过去接触病毒而获得免疫力的人口需要达到总人口的60-70%，才能实现群体免疫。但随着疫情进入第二个年头，人们的想法开始转变。今年2月，独立数据科学家Youyang Gu将其广受欢迎的COVID-19预测模型的名称从“群体免疫之路”改为“正常之路”。他指出，由于疫苗接种的犹豫、新的变异的出现以及儿童疫苗迟迟未面世等因素，达到群体免疫阈值看起来是不可能的。

Gu是一名数据科学家，但他的想法与流行病学领域的许多人一致。德克萨斯大学（University of Texas）奥斯汀分校COVID-19建模联盟（COVID-19 Modeling Consortium）执行主任、流行病学家Lauren Ancel Meyers表示，他们放弃了群体免疫的想法。尽管这一转变反映了大流行的复杂性和挑战性，但并不否定接种疫苗正在起作用的事实。虽然疫苗将意味着病毒将开始自行消散，但是，随着新的变种出现，以及对感染的免疫力可能减弱，在几个月或一年之后我们可能仍在与这种威胁作斗争，并不得不应对未来可能激增的威胁。

大流行的长期前景可能包括COVID-19成为一种局部流行病，就像流感一样。但在近期内，科学家正在考虑一种不包括群体免疫的新常态。以下是这种心态背后的一些原因，以及它们对明年的大流行的影响。

1. 目前还不清楚疫苗是否能预防传播

群体免疫的关键是，虽然有一个人被感染了，但是由于周围的易感宿主太少，导致病毒无法维持传播——那些接种过疫苗或已经感染过病毒的人无法感染和传播病毒。例如，由Moderna公司和Pfizer–BioNTech公司开发的COVID-19疫苗在预防症状性疾病方面极为有效，但目前仍不清楚它们是否能够保护人们免受感染，或防止病毒传播给他人。这对群体免疫造成了问题。

华盛顿特区乔治敦大学（Georgetown University）的数学生物学家Shweta Bansal表示，只有当我们有一种阻断传播的疫苗时，群体免疫才有意义。如果疫苗不能阻断传播，那么在人群中获得群体免疫的唯一方法就是给每个人注射疫苗。疫苗阻止传播的有效性需要“相当高”才能发挥作用，而目前的数据还不是决定性的。尽管现在Moderna公司和Pfizer–BioNTech公司的数据看起来相当鼓舞人心，但这些疫苗和其它疫苗在多大程度上阻止人们传播病毒还不明确，这一信息非常关键。

一种疫苗阻止传播的能力并不需要达到100%，就能起到作用。马萨诸塞州波士顿市东北大学（Northeastern University）研究传染病的科学家 Samuel Scarpino提到，即使70%的有效性也足够“令人惊讶”了，但此时仍会有大量的病毒传播，想打断病毒传播链并非易事。

2. 疫苗的推广参差不齐

宾夕法尼亚州立大学传染病动力学中心（Pennsylvania State University’s Center for Infectious Disease Dynamics）的流行病学家Matt Ferrari指出，由于各种原因，疫苗推广的速度和分布对群体免疫非常重要。一个完美协调的全球行动本来可以消灭COVID-19，至少理论上是这样。这在技术上是可行的，但在现实中，我们不太可能在全球范围内实现这一目标。在国家之间，甚至在国家内部，疫苗推广的效率存在巨大差异（图：各国疫苗接种率的差异）。

以色列从2020年12月开始为其公民接种疫苗，这部分得益于与Pfizer-BioNTech公司的一项协议——以色列与Pfizer-BioNTech公司分享数据以换取疫苗剂量，目前以色列在疫苗推广方面属于全球领先。位于海法的以色列理工学院（Technion – Israel Institute of Technology）的生物医学数据科学家Dvir Aran表示，在疫苗接种推广初期，卫生工作者每天为以色列超过1%的人口接种疫苗。截至3月中旬，该国约50%的人口已经接种了产生保护效果所需的两剂疫苗。Aran提出，现在的问题是年轻人不想打预防针。因此，当地政府用免费披萨和啤酒等东西来吸引这些人群进行疫苗接种。与此同时，以色列的邻国黎巴嫩、叙利亚、约旦和埃及的疫苗接种率甚至不到人口总数的百分之一。

在美国各地，疫苗接种的情况参差不齐。一些州，如乔治亚州和犹他州，完全接种疫苗的人口不到10%，而阿拉斯加和新墨西哥州完全接种疫苗的人口超过16%。

在大多数国家，疫苗分发按年龄分层，优先分发给老年人，因为老年人死于COVID-19的风险最高。然而，何时以及是否会有一种疫苗被批准用于儿童，还有待观察。Pfizer-BioNTech公司和Moderna公司目前已招募青少年参与其疫苗的临床试验，Oxford-AstraZeneca公司和Sinovac Biotech公司的疫苗正在三岁的儿童身上进行测试。但结果要几个月后才能出来。Bansal指出，如果不可能为儿童接种疫苗，那么需要为更多的成年人接种疫苗以实现群体免疫（16岁及以上的人可以接Pfizer-BioNTech公司生产的疫苗，但其它疫苗只允许18岁及以上的人接种）。例如，根据2010年的人口普查数据，美国18岁以下的人口比例为24%。如果大多数18岁以下的人不能接种疫苗，那么必须100%的18岁以上的人接种疫苗，才能达到人群76%的免疫力。

Bansal表示，另一个需要考虑的重要问题是群体免疫的地理结构。她提出，没有一个社区是一个孤岛，一个社区周围地区的疫苗接种情况对该社区的群体免疫也很重要。由于人们的行为或地方政策，COVID-19在美国各地群集发生。以前的疫苗接种工作表明，在地理上，接种或不接种也将倾向于聚集。例如，对麻疹疫苗的局部抵抗导致了疾病的死灰复燃。地理聚集将使免疫群体的路径不再是一条直线，本质上意味着我们将与新冠病毒疫情玩打地鼠游戏。即使对于一个疫苗接种率很高的国家，如以色列，如果周边国家没有采取同样的措施，本国民众与其他国家的民众来往接触，新的疫情爆发的可能性仍然存在。

3. 新的基因突变改变了群体免疫的进程

目前疫苗推广计划面临分配障碍，SARS-CoV-2的新突变正在不断出现，它们可能更具传染性，并对疫苗具有耐药性。新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)的数学和计算流行病学家Sara Del Valle表示，他们正在与新突变赛跑。阻止病毒传播所需的时间越长，这些突变出现和传播的时间就越长。

发生在巴西的事情给全球敲响了警钟。发表在《科学》（Science）杂志上的研究表明，5月至10月期间玛瑙斯市COVID-19疫情放缓可能是由于群体免疫效应。巴西圣保罗大学（University of São Paulo）的免疫学家Ester Sabino计算出，到2020年6月，该地区有超过60%的人口受到了感染。根据一些估计，这应该足以使该种群达到群体免疫阈值，但在2021年1月，玛瑙斯市出现病例的大规模复苏。这种激增发生在一种名为P.1的新突变出现之后，这表明以前的感染产生的免疫不足以抵抗新的病毒株。Sabino指出，1月的马瑙斯市内所有的新冠病例都是由P.1引起的。Scarpino怀疑60%的数字可能高估了。即便如此，他认为，在面对高水平的免疫时，新冠病毒仍然会死灰复燃。

Ferrari表示，随着群体免疫力的增加，还有另一个问题需要解决。较高的免疫率会产生选择性压力，这会促进对现有疫苗产生抵抗的病毒株的产生。迅速而彻底地接种疫苗可以防止新突变的产生。但是Ferrari提醒，疫苗推广的不平衡再次带来了挑战。虽然群体具有一定的免疫力，但病毒仍然有一些传播。疫苗几乎不可避免地会诱导新毒株的产生，这就是为什么需要建立监测新病毒株的基础设施和过程。

今年1月，巴西开始广泛分发Sinovac Biotech的冠状病毒疫苗。

4. 免疫力可能不会长期存在

群体免疫的计算一般会考虑个体免疫的两个来源——疫苗和自然感染。Bansal指出，感染过SARS-CoV-2的人似乎对这种病毒产生了一定的免疫力，但这种免疫力能持续多久仍然是个问题。鉴于对其它冠状病毒的已知情况和SARS-CoV-2的初步研究证据，感染相关的免疫力似乎会随着时间的推移而减弱，因此需要在计算时考虑到这一点。Bansal提醒，尽管他们仍然缺乏关于免疫力下降的确凿数据，但他们知道下降的幅度既不是百分之百，也不是完全为零。

当计算一个种群接近群体免疫阈值的时候，建模者无法纳入所有被感染的人。他们还必须考虑到疫苗不是100%有效的事实。如果以感染为基础的免疫只能持续几个月左右，那么尽快提供疫苗就非常必要了。同样重要的是了解基于疫苗的免疫能持续多久，以及随着时间的推移是否需要增强剂量。由于这两个原因，COVID-19可能变得像流感一样。

5. 疫苗可能会改变人类的行为

Aran指出，按照目前的疫苗接种率来考虑，以色列正在接近理论上的群体免疫阈值。问题是，随着接种疫苗的人越来越多，他们之间的相互作用也会增加，这就改变了群体免疫进程，而这在一定程度上取决于有多少人暴露在病毒之下。疫苗并非百分百有效。设想一下，一种疫苗能提供90%的保护，如果在接种疫苗之前，你最多只会见一个人，而现在接种了疫苗，你会肆无忌惮，去见十几个人，那是否接种疫苗就没大的差别了。

Meyers指出，为COVID-19建模最具挑战性的方面是社会学的组成部分。迄今为止，我们对人类行为的了解都被抛到了脑后，因为我们生活在前所未有的时代，以前所未有的方式生活。Meyers等人试图不断调整他们的模型，以适应戴口罩和社交距离等行为的变化。

Del Valle表示，非药物干预将继续在控制病例方面发挥关键作用。关键是要打破传播途径，限制社会接触和持续的保护行为，比如戴口罩，可以在疫苗推出时帮助减少新突变病毒的传播。

但是很难阻止人们恢复到大流行前的行为。德克萨斯州和美国其它一些州政府已经取消了戴口罩的规定，尽管这些州有相当一部分人口仍未受到保护。Scarpino再次，现在看到人们放松警惕是令人沮丧的，因为继续采取那些似乎正在起作用的措施，比如限制室内聚会，可能对帮助结束疫情大有帮助。群体免疫阈值“不是‘我们是安全的’阈值，而是‘我们更安全的’阈值”。即使超过了阈值，仍然会发生孤立的病毒爆发。

近期流感疫情得到了很大改善，这是免疫和防范行为双重叠加的效果。Scarpino提醒，流感的传染性可能不亚于COVID-19，几乎可以肯定的是，今年流感没有出现的原因是我们通常有大约30%的人口免疫，因为他们在前几年已经被感染了，而接种疫苗覆盖了可能另外30%的人口。所以群体中大概有60%左右的免疫力。再加上戴口罩和保持社交距离，流感就不会爆发了。这个粗略的计算显示了行为如何改变群体免疫，以及为什么当人们停止执行保持社交距离等措施时，更多的人需要接种疫苗以获得群体免疫。

终止病毒的传播是恢复正常的方法之一。但是伦敦卫生和热带医学学院（London School of Hygiene & Tropical Medicine）的疫苗流行病学家Stefan Flasche认为，另一个可能是预防严重疾病和死亡。鉴于目前对COVID-19的了解，仅通过疫苗达到群体免疫是相当不可能的。现在是时候提出更现实的期望了。Flasche表示，这种疫苗是“绝对令人震惊的技术”，但它不太可能完全阻止病毒的传播，因此我们需要考虑如何与病毒共存。这并没有听起来那么可怕。即使没有群体免疫，为弱势人群接种疫苗的能力似乎也在减少因COVID-19而住院的人数和死亡人数。虽然这种疾病可能不会很快消失，但它的严重性可能会减弱。

原文检索：
Christie Aschwanden. (2021) Five reasons why COVID herd immunity is probably impossible. Nature, 591: 520-522.
张洁/编译

这种方法可能有助开发一种不含阿片类药物的治疗方法，以治疗慢性疼痛。

根据一项研究显示，一种基于CRISPER的基因沉默技术可以减轻小鼠疼痛。虽然将这种治疗方式应用于人类还有很长的路要走，但是科学家们认为这是一种很有前途的方法，可以遏制持续数月或数年的慢性疼痛。慢性疼痛通常使用吗啡（morphine）等阿片类药物（opioids）治疗，这可能导致成瘾。

圣地亚哥智利天主教大学（Pontifical Catholic University）的疼痛科医生Margarita Calvo没有参与研究，但她表示，这是一个真正的挑战，治疗疼痛的最佳药物带来了另一种疾病。并且这就是为什么新技术令人兴奋的原因。

科学家们已经在评估CRISPR疗法，这种疗法可以编辑一个人的基因组，作为血液疾病和某些形式的遗传性失明的治疗方法。新版本的CRISPR并不直接编辑基因，而是通过阻止基因的表达来编辑基因，因此不会造成永久性的改变，尽管目前还不清楚其效果能持续多久。

一些研究估计，在欧洲和美国，很大一部分人口（高达50 %）有慢性疼痛的经历。随着时间的推移，这种疼痛可以通过限制一个人的活动和影响他们的心理健康而使其衰弱。尽管这种情形很普遍，但目前几乎没有能提供长期缓解，并且没有副作用的治疗方式。

这种困境启发了生物工程师Ana Moreno和其加州大学圣地亚哥分校（University of California）的同事们寻找一种替代方案。

当刺激（例如触摸烫伤的锅）触发神经元通过脊髓中的神经向大脑发送电信号时，疼痛就会在大脑中出现。当沿着神经元的孔状开口（称为离子通道）打开和关闭以允许离子通过时，就会发生这种情况，离子会沿着神经传递电流。如果患有慢性疼痛，该途径的某些部分可能会变得过度活跃。

虽然离子通道有很多类型，但研究表明，一种名为Na_v1.7的钠通道可能在慢性疼痛中起到核心作用。当人群中编码这个通道的基因中发生突变时，他们要么经历极端、持续的疼痛，要么根本感觉不到任何疼痛。

因此，Moreno和她的团队认为，他们或许可以通过阻止神经元产生Na_v1.7来阻止疼痛信号进入大脑。化学家们一直在尝试用小分子药物和抗体来阻断Na_v1.7，但一直很困难，因为这些疗法也会与体内结构相似的钠通道发生相互作用，造成麻木和协调性差等副作用。但有了CRISPR，就可以精确地靶向基因，研究人员认为他们可能能够直接打击Na_v1.7，且没有任何脱靶效应。

疼痛信号通过神经元传递到大脑（图中为脊髓的神经元）

利用CRISPR的精确性

该团队首先使用Cas9蛋白的改造版本，Cas9通常是CRISPR基因编辑系统的一部分。它可以靶向但不切割编码Na_v1.7的DNA序列。研究人员在改造后的Cas9上附加了第二种“抑制器”（repressor）蛋白，它可以阻止Na_v1.7基因的表达。研究人员将这一系统包装在一种称为腺相关病毒（adeno-associated virus）的小型非活性病毒中，可以将其带入细胞中。

他们通过脊髓注射对小鼠使用了基因沉默疗法，然后试图通过给动物注射化疗药物或炎症制剂来诱导慢性疼痛。这些小鼠对疼痛刺激的耐受性更强。并且该团队表明，已经患有慢性疼痛的小鼠也从该疗法中获益。例如，接受化疗药物剂量的小鼠对疼痛变得高度敏感，但在注射一次基因疗法后，就失去了这种敏感性。该成果于3月10日发表在《科学转化医学》（《Science Translational Medicine》）上。

康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学（Yale University）神经科学家Sulayman Dib-Hajj表示，在某些情况下，疼痛似乎在注射后缓解，并持续了44周之久，这是相当了不起的。

重要的是，Calvo表示，这种治疗似乎已经下调了Na_v1.7的表达，而没有关闭其它钠通道，除了疼痛之外，小鼠并没有失去任何感觉。

尽管他们很兴奋，但科学家们提醒，这些结果仍然是初步的，需要转化到人类身上。Dib-Hajj认为，虽然这带来了治疗人类慢性疼痛的希望，但还需要做更多的工作。

Moreno现在是圣地亚哥Navega Therapeutics公司的首席执行官，该公司计划继续开发这种治疗方法，希望有一天能在人类身上进行试验。

原文检索：
Ariana Remmel. (2020) CRISPR-based gene therapy dampens pain in mice. Nature, 591: 359.
郭庭玥/编译