帕金森病患者经常接受各种治疗以改善运动功能。

Aducanumab的快速发展让研究人员对治疗亨廷顿舞蹈症和帕金森氏症等神经退行性疾病药物的未来既担心又充满希望。

美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）最近对阿尔茨海默氏症药物 aducanumab 的有争议的批准提出了一种可能性，即该机构现在可能更愿意对一系列神经退行性疾病药物进行加速审批——这些疾病迄今为止是药企难以跨越的天堑。但是一个独立的顾问小组强烈质疑这种新药的有效性。关于aducanumab 这种加速批准路径是否真的能给肌萎缩侧索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷顿病和帕金森病等疾病带来有效的治疗，学界内部存在很大的分歧。

由于难以找到成功的脑部疾病治疗方法，包括位于加利福尼亚州千橡市的安进和总部位于纽约市的辉瑞在内的药物开发商近年来关闭了神经科学项目。因此，印第安纳州锡恩斯维尔的药物开发顾问 Eric Siemers 认为，aducanumab的批准可能会带来新的投资和创新。

根据他与投资者和客户的对话，他认为趋势已经转变。现在人们对神经退行性疾病的研究越来越感兴趣。Siemers也是弗吉尼亚州夏洛茨维尔阿尔茨海默病公司Acumen Pharmaceuticals 的首席医疗官。在 aducanumab 获批几天后，Acumen 提交了首次公开募股的文件。

代表那些几乎没有或完全没有治疗选择的绝望患者的倡导团体也受到鼓励。ALS 协会首席任务官 Neil Thakur 指出，如果 FDA 能够找到一种灵活治疗阿尔茨海默氏症的方法，也许他们可以找到一种灵活治疗 ALS 的方法。

但许多研究人员担心，这一监管先例将虚假的希望置于坚实的临床科学之上，并在此过程中伤害患者。加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）创新基因组学研究所（Innovative Genomics Institute）科学主任、加州布里斯班 Sangamo Therapeutics 的前药物开发者 Fyodor Urnov 表示，考虑这种疗法的人要冷静一下。我们需要的不是有多种处方药，而是多种有效的处方药。

备受争议的Aducanumab

Aducanumab由位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司 Biogen 开发，走的是特殊的批准途径。2019 年 3 月，在中期分析表明该候选药物不太可能改善轻度阿尔茨海默病患者的认知能力后，Biogen公司停止了该候选药物的两项 3期试验。但是当Biogen重新评估数据并发现其中一项试验中的一部分人可能受益时，它逆转了方向；该公司于 2020 年提交了 aducanumab 以供批准。

FDA 最终决定无视其咨询委员会的建议并批准该药物。FDA声称，批准是基于 aducanumab 降低大脑中淀粉样斑块水平的能力——一些科学家认为蛋白质团块会导致阿尔茨海默氏症。

FDA 选择给aducanumab“加速批准”，而不是标准批准。标准批准通常用于在大型3期试验中证明对人们有益的药物，而“加速批准”适用于“很有可能”但不确定有效的治疗方法。

这种加速批准之前被FDA用于癌症领域，基于小型2期试验的结果，允许某些药物用于少数晚期疾病患者。通过 aducanumab，FDA已经表明它愿意将这种范式推广到更广泛的患者群体中。该决定招致批评的一个原因是，淀粉样蛋白斑块水平的降低是一种未经验证，且有争议的药物活性标志物。

在其他阿尔茨海默氏症候选药物的大型试验中，降低淀粉样蛋白并未带来认知益处，这使其成为研究人员的症结所在。

Biogen现在可以将其每年 56,000 美元的药物出售给美国 600 万名处于所有疾病阶段的阿尔茨海默氏症患者。作为加速批准的条件，该公司必须在 2030 年之前报告“上市后”试验的结果，以证明该药物的认知益处。

FDA上周发布的内部备忘录为该决定提供了一些启示。临床审查员认为，aducanumab 可能提供认知益处，而统计审查员表示数据不支持获批。

《自然》（Nature）采访FDA发言人，要求其详细说明这种加速审批对帕金森病、亨廷顿病和 ALS 的影响。对此，FDA 发言人表示，FDA 随时准备与研究界和药物开发商合作，研究更多阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的疗法。

FDA 高级官员 Patrizia Cavazzoni 对aducanumab 的更广泛影响表示赞同。她指出，加速批准途径一直是肿瘤学中非常有用的工具。Patrizia Cavazzoni在新闻发布会上表示，他们相信它可以作为一个模型，希望可以在神经退行性疾病中采用这种方法来推动药物开发。

一线希望？

一种可以从 aducanumab 批准中受益的神经退行性疾病是帕金森病，估计在美国影响了 100 万人。尽管批准的药物有助于缓解这种疾病的症状，但这些药物都不能减缓其进展。对于德克萨斯州休斯顿贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的神经学家 Joseph Jankovic 来说，更灵活的药物开发方法可以加快进展。

Jankovic指出，批准aducanumab上市“是 FDA 做过的最糟糕的决定之一”，他不相信该药物的益处大于其风险。但他认为，加速批准确实对提供更好疗效的药物有价值。他希望FDA在审查其他疾病的药物时，也能抱有这种软化的态度。

他着眼于清除α-突触核蛋白的候选药物。α-突触核蛋白是一种在帕金森氏症患者大脑中积聚的蛋白质。

据Jankovic 解释，最近对一种名为 prasinezumab 的α-突触核蛋白靶向抗体进行的2期试验虽然未能全面减轻帕金森病的症状，但它延迟了人们颤抖、僵硬和运动缓慢的恶化。总部位于瑞士巴塞尔的药物开发合作伙伴罗氏和都柏林的 Prothena 已启动了一项更大的2期试验，以研究候选药物的运动功能益处。

结果预计在 2023 年，届时该计划可以测试 FDA 对神经退行性疾病的决心。该抗体试验的研究员兼 Prothena 的顾问 Jankovic 认为，如果2期研究是积极的，FDA 应该认真考虑这种药物的批准问题。 

监管标准

亨廷顿氏病——一种遗传性神经退行性疾病，导致美国 30000 人不自主地抽搐和痴呆——是另一种值得关注的疾病。患有这种疾病的人携带一种称为亨廷顿 （huntingtin，HTT）的蛋白质的突变、有毒形式，因此研究人员开发了候选药物来降低其水平。

其中进展最快的是由罗氏（Roche）公司和Ionis Pharmaceuticals公司开发的tominersen，它将脑脊液中的突变 HTT 降低了44%。Tominersen于2018 年进入3期试验。今年 3 月，罗氏在患者接受治疗后病情恶化后提前停止了该试验。

然而，降低 HTT 的一些药物还在测试中。针对其他形式的 HTT 的候选药物可能仍会减缓疾病的发展。如果罗氏对tominersen 数据的持续分析发现任何积极的趋势，该公司将不得不决定如何继续——以及 aducanumab 是否提供了一个可以复制的模型。

但是对于 Urnov 来说，tominersen 的失败是一个典型的例子，说明为什么 FDA 不应该批准使用淀粉样斑块或 HTT 等监管目标的药物。

Urnov认为，这将损害安全、有效、获批的神经退行性疾病药物的前景，这不是药物监管应该采取的方式。我们没人接受这种做法。

原文检索：
Bianca Nogrady. (2021) How a child’s heart health could be decided before birth. Nature, 594: S4-S5. 
张洁/编译

感染SARS-CoV-2病毒(白色)的人类肠道类器官。

病毒学家已经用SARS-CoV-2感染了数百万个微型器官，以了解这种病毒如何伤害机体，以及如何攻克它。

纽约市康奈尔医学院的干细胞生物学家Shuibing Chen花了近两个月来照顾50万个迷你肺。每一个迷你肺看起来都像一个小小的风暴云，被安置在一个温暖的盘子里，由一个果冻状的半球形罩保护起来。Chen的团队从人体细胞群中培育出这些迷你器官，每隔几天为它们添加营养物质，直至其长成3D的气囊形状。

这些肺部类器官逐渐成熟，直到达到小扁豆的大小。然后，研究小组把它们打包，运到几个街区外的一个实验室，该实验室被授权研究导致COVID-19大流行的SARS-CoV-2病毒。在那里，类器官会与病毒接触，并被施予15000种药物中的一种。虽然几乎所有的迷你肺都死亡了，但一些药物阻止了感染——这代表了少数几种可能的COVID-19治疗方法。

在疾病大流行的推动下，很多研究者投入到利用类器官研究传染病的领域，Chen就是其中一员。在过去的一年里，研究人员创造了微型肺、内脏、肝脏、大脑等，以研究SARS-CoV-2如何感染器官。他们已经了解了病毒攻击的目标细胞、攻击的速度以及细胞如何进行反击。

荷兰乌得勒支Hubrecht研究所（Hubrecht Institute）的发育生物学家Hans Clevers指出，类器官已成为病毒学家的一个工具。该技术以前主要用于研究基本的人类生物学、发育和相关疾病以及癌症，只有少数几个实验室使用该模型来研究病毒和其它传染病。现在，大流行已经把类器官带入了中心舞台，产生了具有高影响力的论文，并证明了它们对药物开发的价值。

它们是一个受欢迎的补充，因为目前研究病毒的方法有几个局限性。病毒学的典型工具是从非洲绿猴（Chlorocebus sabaeus）的肾脏中提取的一个癌细胞系，大约60年前首次提取，并一直在分裂。这些被称为Vero的细胞非常适合病毒生长，但不能反映人体正常的抗病毒反应。马萨诸塞波士顿大学（Boston University）的病毒学家Elke Mühlberger表示，他们“真的没多大作用”。研究人员也使用了一些癌细胞系，但与Vero细胞类似，它们对感染不像正常细胞那样有反应。

虽然研究人员现在已经确定了类器官在研究新的抗病毒药物中的巨大潜力，但他们的工作尚未产生任何能上市的药物。Clevers提醒，尽管如此，类器官技术从大流行中获得的好处，比COVID-19疗法从类器官技术中获得的好处更多。

为了充分发挥这项技术的潜力，科学家们仍然需要找到培育更复杂系统的方法，例如添加免疫细胞和血管。研究人员还需要简化生产过程，以便快速、廉价地制造出数千个（甚至是数百万个）统一的类器官。

香港大学病毒学家Jie Zhou指出，利用类器官来研究病毒还处于起步阶段。

无法培养的病毒

在开始研究类器官之前，病毒学家Mary Estes依靠一种更为混乱的方式来研究传染性极高的诺如病毒（vomiting bug norovirus，一种传染性很强的病原体，主要通过粪口途径传播，感染后会引起呕吐和腹泻）。没有人能在实验室里培养这种病毒。因此，为了她的研究，她请志愿者摄入该病毒，然后从志愿者的粪便中提取该病毒。

2011年，她看到了Clevers的一篇论文。在这篇论文中，Clevers用刮去肠绒毛的干细胞培育出迷你肠道。Clevers创造了第一个从成体干细胞中提取的类器官，这些细胞在正确的条件下几乎可以无限生长，并且可以将自身构造成反映其器官来源的复杂结构。（可以将胚胎干细胞或诱导多能干细胞培养成类器官，尽管这些细胞可以发育成任何类型的细胞，但它们通常反映的是胎儿发育早期的器官。）

就职于德克萨斯州休斯顿的贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的Estes认为，那看起来像是一个他们应该尝试的系统，当时没有人把这些培养物用于病毒学。

2016年，在诺如病毒被发现近半个世纪后，Estes成为第一个在培养皿中培育人类诺如病毒的先行者，该病毒能在肠道类器官中繁殖。

她的研究证明类器官是人类疾病的一个很好的模型。例如，她发现，诺如病毒的变种在那些通常不会因该病毒而患病的人的细胞制造的类器官中根本无法复制。

此后，研究人员使用类器官研究了更多的病毒，包括在气道类器官中研究呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）——儿童肺部感染的常见原因，以及在肾脏类器官中研究罕见而神秘的BK病毒（是多瘤病毒家族成员，感染后多以潜伏状态存在，当宿主免疫功能低下时可重新激活）。

2016年，一个团队用寨卡病毒感染了正在发育的脑类器官，并建立了孕妇感染与小头畸形之间的联系。小头畸形是指胎儿的头部异常小。感染后10天，脑类器官比未感染的小40%。巴西里约热内卢联邦大学（Federal University of Rio de Janeiro）神经生物学家Patricia Garcez领导了这项工作，她指出，这些神经祖细胞是“寨卡病毒感染的沃土”。

2018年，Zhou、Clevers等人开发了一种肺部类器官，可用于快速评估一种新型流感病毒的传染性。已知对人类具有高度传染性的毒株，包括导致2009年H1N1流感大流行的毒株，在类器官中复制的速度比通常感染猪和鸟的毒株要快得多。

除了这些例子，当SARS-CoV-2出现并引起他们的注意时，很少有病毒学家利用类器官进行过实验。

没过多久，Clevers就认识到他的类器官模型在研究流行病中不熟悉的病毒方面的潜力。Clevers表示，有明显的迹象表明，这种病毒可能会影响肠道，尤其是儿童的肠道。他想知道是否可以用他的肠道类器官来观察病毒是否可以感染肠道组织。

2020年3月15日，也就是荷兰封锁的那天，他向鹿特丹的同事索要了SARS-CoV-2的样本。在7周内，他和他的同事在《科学》（Science）杂志上发表了一篇论文，表明SARS-CoV-2可以在微型肠道中轻易复制，特别是针对排列在肠道内的肠上皮细胞。这项研究有助于解释为什么一些COVID-19患者会出现腹泻和呕吐等消化问题，并确定了另一种可能的传播途径。

此后，研究人员发现，SARS-CoV-2可以感染从肝脏到肾脏再到大脑的许多微型器官，这与某些COVID-19患者的多器官损伤类似。

最受关注的器官是肺，这是有充分理由的。深埋在肺部的囊泡是严重COVID-19患者的肺炎发生部位。这些细胞很难被接触和研究。加州斯坦福大学（Stanford University）的病毒免疫学家Catherine Blish等人利用自发形成这些气囊的细胞来研究感染情况。

研究人员发现，这种病毒在由肺泡和为其提供营养物质的微小气道细胞制造的类器官中泛滥。在肺泡中，SARS-CoV-2针对覆盖在暴露于空气表面的细胞，这些细胞富含ACE2受体，SARS-CoV-2通过ACE2受体进入细胞。该病毒还影响了气道中的细胞，该细胞分泌一种分子，用于处理肺部的持续拉伸，名为分泌细胞。Blish指出，如果没有类器官，他不知道他们还能不能发现分泌细胞可以支持SARS-CoV-2复制，因为没有人会想到在分泌细胞上进行研究。

对小肺泡的其他研究揭示了病毒和细胞之间战斗的细节。大田市韩国科学技术高级研究院（Korea Advanced Institute of Science and Technology in Daejeon）的基因组科学家Young Seok Ju发现，这些细胞大约需要一天进行反击。细胞和病毒之间的斗争随之而来，从第三天开始，超过四分之一的细胞开始死亡。

科学家们还想知道更多关于病毒如何进入细胞的信息。在一项研究中，研究人员在肠道类器官中使用基因编辑技术CRISPR来识别另外两种蛋白质——TMPRSS2和TMPRSS4——它们与ACE2一起促进了病毒的侵入。其他实验室正在彻底消灭ACE2，看看病毒是否还能进入细胞。Chen指出，他们对类器官研究得越多，就越意识到不同类型的细胞使用不同的机制来支持病毒入侵。

类器官也被用于研究SARS-CoV-2的新变种。在一份预印文件中，Clevers等人发现，在人类气道、肺泡和肠道类器官中，在英国首次发现的B.1.1.7变异在感染的后期阶段可以产生比以前传播的变异更多的传染性病毒。这可能解释了为什么B.1.1.7更具传染性。

微小的扁桃体

对这种病毒在人体中肆虐的直观观察可以帮助研究人员找到阻止它的方法。加拿大萨斯喀彻温大学（University of Saskatchewa）的冠状病毒研究人员Arinjay Banerjee表示，类器官有助于填补在细胞系和在动物模型中观察病毒之间的鸿沟，毕竟细胞系缺乏复杂性，而动物模型不能很好地反映人类感染，且价格昂贵。他计划在自己的工作中使用肠道类器官。

Blish指出，许多在细胞实验中中看起来很有前途的候选药物在后期往往会失败。一个典型的例子是羟氯喹，它是首批被吹捧为COVID-19治疗药物之一。对Vero细胞的研究表明，氯喹可以阻断病毒，但后来的临床试验表明，它没有保护作用。Clevers等人研究了SARS-CoV-2是如何感染肠道类器官的，他们发现SARS-CoV-2感染肠道类器官的途径与感染Vero细胞的途径不同。他们发现，羟氯喹可以阻断病毒在Vero细胞中的传播途径，但在类器官中不能。Clevers指出，如果这些最初的药物筛选是在类器官而不是Vero细胞上进行的，那么羟氯喹就永远不会成为一个有前途的候选药物。

许多研究小组正在努力实现类器官在药物发现方面的潜力。Chen已经在微型结肠和微型肺上测试了大约1000种药物，并确定了7种看起来很有前景的药物，包括抗病毒药物瑞德西韦，该药物已经在临床试验中显示有一些临床益处。Chen认为她的研究结果证明了类器官筛选的实用性。

在肺类器官中进行的15000种药物筛查是她迄今为止最大的尝试。她花了几周来调整自己的方法，以创造出尽可能相似的类器官。Chen指出，他们总是担心类器官之间存在差异，导致最后的结果不可信。这项筛选是一个更大项目的一部分，在这个项目中，多个实验室使用不同的方法研究同一种化合物，并比较它们的结果。

类器官也被用来测试疫苗。今年1月，研究人员从手术中提取的废弃组织碎片中开发出了迷你扁桃体。扁桃体在人体的防御中起着关键作用，它们通常是第一个产生免疫细胞来对抗病原体的器官，以确保持久的保护。

当研究人员用这些迷你扁桃体测试COVID-19候选疫苗时，一些扁桃体类器官产生免疫反应，产生杀伤T细胞，以及能够针对病毒表面刺突蛋白的抗体。但是需要做大量的工作来了解类器官的行为是否能真实反映人体内的免疫反应。

另外，身体的器官不是孤立存在的。为了真正了解一个人感染SARS-CoV-2后会发生什么，以及治疗是否有效，研究人员需要更复杂的系统，包括免疫细胞和血管细胞。

东京医科和牙科大学（Tokyo Medical and Dental University）的临床科学家和干细胞生物学家Takanori Takebe在一项未发表的工作中，在肝类器官上培养血管细胞，发现较小的毛细血管和静脉比较大的血管更容易受到SARS-CoV-2感染。Chen在心肌细胞上联合培养了一种叫做巨噬细胞的免疫细胞，并对她的肺类器官做同样的事情。这些实验，加上动物模型研究，可能有助于解决一个持续的争论，即到底是病毒本身，还是过度活跃的免疫反应，使COVID-19如此致命。

理想情况下，研究人员希望能够将类器官连接在一起。例如，这些系统可以揭示从肺部开始的感染如何影响心脏或肠道。Mühlberger指出，每个病毒学家的梦想是将不同的器官相互连接起来，越接近人体器官就越好，我们就越能了解为什么病毒具有如此高的致病性。

2019年，Takebe连接了肝脏、胆管和胰腺的类器官，但到目前为止，没有团队发表过使用多器官模型研究SARS-CoV-2的论文。

下一次疫情

细胞生物学家和病毒学家之间形成的合作可能会延续到COVID-19之后。

对于每一个被SARS-CoV-2感染的类器官，Mühlberger都用埃博拉病毒进行了平行实验。埃博拉病毒是一种致死出血热的病因，感染模式非常少。她发现埃博拉病毒可以感染几乎所有组织，甚至可以到达SARS-CoV-2不敢进入的地区。这种能力可能是埃博拉病毒如此致命的原因。

为了预测下一次大流行，一些研究人员正转向从动物细胞中提取的类器官。

2020年初，Zhou联系了中国武汉病毒研究所（Wuhan Institute of Virology）病毒学家石正丽，帮助鉴定了SARS-CoV-2的已知最近亲属——蝙蝠冠状病毒RATG13。石表示，她已经对蝙蝠的数百种冠状病毒进行了测序，但只能培养出少数几种。Zhou想知道，是否能从蝙蝠组织中培养出类器官。这些技术可以用来测试针对各种可能感染人类的病毒的药物。

Zhou从野生马蹄蝠（Rhinolophus sinicus）的肠道中截取了一些片段，并创造了由多种细胞类型组成的小型蝙蝠肠道。SARS-CoV-2在肠道内生长良好——这是冠状病毒可以感染马蹄蝠的首个实验证据，为它起源于蝙蝠的假说增加了证据。

Ju表示，利用类器官研究病毒仍然是一项新的研究，但许多人认为它们是探索人类细胞和病毒之间相互作用的令人兴奋的模型，而且这项技术可以使人们对下一次大流行的反应更快。

Estes认为这是神奇的培养物，往往是个人的想象力限制了这个领域的发展。

原文检索：
Smriti Mallapaty. (2021) The Mini Lungs and Other Organoids Helping to Beat COVID. Nature, 593: 492-494.
张洁/编译

像西班牙疗养院里的老年人，更容易受到感染，且对疫苗的反应较差。

COVID-19对老年人构成了最大的威胁，但疫苗通常对老年人效果不佳。科学家希望，增强免疫系统活力的药物或许能帮助提升疫苗对老年人的保护效果。

虽然葡萄酒是越放越香醇，但人体却随着年龄的增长而变差。具体表现包括：听力下降、皮肤松弛、关节松动，甚至人体的免疫系统也失去了部分活力。

这种现象被称为免疫衰老，或许这可以解释为什么老年人是COVID-19的高危群体。雪上加霜的是：尽管疫苗会激发免疫系统对病原物的抵抗力，但通常在老年人中表现不佳。这意味着，遏制新冠疫情大流行的最佳策略——疫苗——可能恰恰在最需要的人群中失败了。

数十年来，科学家深知，免疫系统老化会使人体易于感染，并削弱其对疫苗的反应。今年6月，FDA宣布，COVID-19疫苗在至少一半的被接种者中有保护效果才算是有效，但对老年人的保护可能远没有达到这一标准。西雅图华盛顿大学（University of Washington）的老年学家Matt Kaeberlein指出，没有一种疫苗对老年人和年轻人效力相同。这是不容置疑的。

人体免疫系统非常复杂，衰老几乎影响到每个组成部分。某些类型的免疫细胞枯竭：例如，在老年人体内，对新入侵病原起响应的初始T细胞数目更少，同时，产生抗体，可摧毁病原物的B细胞也更少。老年人也往往会经历慢性低度炎症，这种现象被称为炎性衰老（图“免疫力不足”）。尽管某些炎症是健康的免疫反应的关键部分，但这种过度激活的、慢性的炎性状态削弱了免疫系统对入侵病原体的响应能力。Kaeberlein表示，这种整体性的慢性炎症状态是导致大部分免疫功能障碍的原因。后果是对感染的反应较差，对疫苗的反应迟钝，毕竟疫苗的作用是在没有真正造成疾病的情况下，让免疫系统产生对病原物的免疫能力。

研究人员提醒，目前大约有50种COVID-19候选疫苗正在进行人体测试，尚不清楚它们在老年人中的表现如何。在马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司对40名56岁及以上的人群进行的第一阶段研究中，接种mRNA-1273后年老受试者体内的抗体水平与年轻受试者组相似。在9月9日的新闻稿中，中国生物技术公司Sinovac宣称，在一项1/2期研究中对CoronaVac候选药物的试验中，同年轻受试者一样，421名年龄在60至89岁之间的受试者同样对候选疫苗产生了响应。但是，国际制药公司Pfizer和BioNTech在德国城市美因茨进行的1期研究表明，他们的疫苗BNT162b2在老年人体内引起的免疫应答的强度仅为年轻人的一半。接种疫苗后，这些老年人体内的抗体水平高于感染过COVID的同龄人，但尚不明确的是，这一抗体水平是否足以形成对新冠病毒的抵抗力。

大多数COVID-19疫苗试验至少纳入一些老年人。但是，最近对18项此类试验的分析发现，这些临床试验排除掉老年人的风险很高。超过一半的疫苗试验有年龄限制，许多项目存在通过限制其它因素（包括潜在病情）来排除年龄较大的参与者的风险。

如果COVID-19疫苗在老年人中的表现不佳，研究人员也许能够找到方法来调整注射剂本身以引起更强的反应。例如，某些流感疫苗中含有增强免疫力的成分或更高剂量的病毒抗原。一些科学家认为，还有更好的选择。他们正在开发和测试药物，这些药物可以改善老年人对疫苗的反应，也可能首先帮助他们更有效地对抗病毒。相比于直接提升对病毒的免疫能力，他们选择逆转衰老，系统性地提升老年人的免疫能力。

永远年轻

许多研究人员在探索逆转衰老的方法的过程中日渐老去。然而，在过去的十年中，他们在确定可能有效的特定分子靶标方面取得了重大进展。

一类有希望的抗衰老药物作用于细胞生长相关的途径。这些药物抑制一种名为mTOR的蛋白质。在实验室中，抑制mTOR可延长从果蝇到小鼠的动物寿命。总部位于马萨诸塞州波士顿、旨在开发抗衰老疗法的生物技术公司resTORbio的联合创始人兼首席医学官Joan Mannick指出，mTOR可能是导致我们衰老以及器官系统开始功能退化的多种生物学机制之一。

2018年，Mannick在马萨诸塞州剑桥的诺华研究所（Novartis Research Institutes）的团队发表了一项研究。在该研究中，研究者试图抑制老年人的mTOR，看看这是否可以改善免疫功能，并降低感染率。264名参与者接受了低剂量mTOR抑制剂或安慰剂，治疗持续6周。在研究后的一年中，接受药物治疗的人感染较少，并且对流感疫苗的反应有所改善。根据当时在mTOR抑制方面的研究成果，Mannick当时在resTORbio进行了3期临床试验，以观察一种类似的mTOR抑制剂RTB101是否可以预防老年人的呼吸道疾病。

该试验未能显示出预期的效果，可能是因为感染是通过症状的自我报告来监测的，而不是像先前的试验那样需要实验室检查以确认感染。未参与该试验的英国谢菲尔德大学(University of Sheffield)健康寿命研究所(Healthy Lifespan Institute)联合主任Ilaria Bellantuono提醒，自我报告产生了“更多噪音”，“可能需要更大的受试群体才能看到差异。”

尽管如此，来自该试验和较早试验的数据表明，接受mTOR抑制剂治疗的受试者发生冠状病毒的严重感染较少，并且比安慰剂组的恢复速度更快。该试验在新冠疫情开始之前就已经完成，但它们表明RTB101可以减轻感染的严重程度。resTORbio现在正在对550位65岁以上的养老院居民进行测试。

RTB101是已经批准的mTOR抑制剂——免疫抑制药物雷帕霉素——的类似药。至少有另外4个小组正在少数感染个体中测试雷帕霉素，作为可能的COVID-19疗法；一个小组专门在60岁以上的老人中测试该药物的效果。

2型糖尿病药物二甲双胍可间接抑制mTOR的活性。一些研究表明，服用二甲双胍的人如果感染COVID-19，住院或死亡的可能性较小。在中国进行的一项小型回顾性研究发现，服用二甲双胍的COVID-19住院患者的死亡率为2.9％，而未服用二甲双胍的患者的死亡率为12.3％。明尼苏达大学（University of Minnesota）的研究人员分析了COVID-19住院患者的数据，这些患者的平均年龄为75岁，其中一些人之前因肥胖或糖尿病有服用过二甲双胍，他们发现服用二甲双胍的妇女的死亡率显著降低，而男子则没有。

领导明尼苏达大学研究的肥胖症研究者Carolyn Bramante指出，糖尿病和肥胖症等疾病会导致某些与老年人相同的免疫缺陷。她的团队计划开展一项针对1500名30岁以上人群的试验，以确定二甲双胍是否可以帮助预防SARS-CoV-2感染或防止已经感染者发生严重症状。

同时，在斯托尔斯的康涅狄格大学（University of Connecticut）研究衰老的Jenna Bartley正在一项老年人的小型试验中，评估二甲双胍是否可以增强对流感疫苗的反应。根据她在小鼠中的工作，该想法是二甲双胍可以改善免疫系统T细胞的能量代谢，使其更好地检测新的威胁。Bartley已完成数据收集，但是由于COVID-19疫情她的实验室被关闭了，因此她可能需要再过一段时间，才能得到结果。

如果二甲双胍对COVID-19起作用，研究人员仍必须弄清楚原因。Kaeberlein指出，没人知道二甲双胍的工作原理，因为它的分子靶标太多了。二甲双胍最开始被用作抗流感药物，后来又被发现有助于抑制炎症。除了机制不明外，二甲双胍的优点非常突出，已经使用了数十年，而且通常是安全的。儿童和孕妇也可以服用。Bramante则提醒，二甲双胍是一种可以以预防性地给予12个月而无需进行任何后续治疗的药物，而且每月花费不到4美元。

多目标

mTOR是经典的抗衰老目标，但远不是唯一的抗衰老目标。James Kirkland指出，实际上，许多抗衰老途径似乎是相关的。James Kirkland是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所（Mayo Clinic）研究细胞衰老和疾病的学者。他认为，也就是说，如果你针对一个目标，那么往往会影响其余所有目标。衰老带来的许多免疫变化会导致相同的结果：发炎。因此研究人员正在研究可以缓解这种症状的药物。

伦敦大学学院（University College London）的免疫学家Arne Akbar表明，抗炎药losmapimod（正在开发用于治疗肌营养不良症的疗法）可能有助于增强免疫力。在2018年的一项研究中，研究人员向老年人的皮肤中注射了水痘病毒。尽管这些人已经接触过水痘，但他们的免疫反应很差，受到过度发炎的困扰。当研究小组给受试者注射losmapimod后，受试者的炎症反应降低了约70％，并且免疫反应显著改善。

6月，目前正在开发losmapimod的公司——位于马萨诸塞州剑桥的Fulcrum Therapeutics——开展了一项由400人组成的3期研究，以调查该药物是否可以预防因COVID-19住院的老年人的死亡和呼吸衰竭。

另一类药物名为senolytics，有助于清除已经停止分裂，但未死亡的细胞。这些衰老的细胞通常会被免疫系统清除，但随着年龄的增长，它们开始在体内积累，加剧炎症。8月，Kirkland和梅奥诊所的一个团队发起了一项70人的试验，测试在草莓中发现并作为保健品出售的一种名为非瑟酮（fisetin，也叫漆黄素,存在于草莓和其它蔬菜水果中,是一种天然的类黄酮物质,研究发现它能够刺激信号通路,从而提高长期记忆力）的抗衰老药物是否可以抑制60岁以上成年人中COVID-19的进展。他们还计划测试非瑟酮是否可以预防养老院居民中的COVID-19感染。

未参与非瑟酮研究的加州诺瓦托市巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）主席兼首席执行官Eric Verdin指出，衰老确实是老化的关键因素。但是，目前尚无任何抗衰老药物被批准用于临床治疗。这是一个尚待研究的领域。

Kaeberlein表示，大多数公司可能会先将抗衰老药物作为疗法，而不是把它们作为预防剂。对病人进行治疗更容易获得批准。他认为mTOR抑制剂具有最大的前景。Kaeberlein指出，如果他有能力回到新冠疫情刚开始的时候并做一个尝试，他会选择mTOR抑制剂——特别是雷帕霉素。根据他的计算，如果雷帕霉素在人中的作用与在小鼠中的作用相同，则可以使COVID-19的死亡率降低90％。

Kirkland指出，可以在给老年人接种疫苗之前先对其使用一种抗衰老药物。在给大家接种疫苗的时候，我们必须找出针对基本老龄化机制的方法，但前提是方法安全又有效。

添加成分

如果调节免疫系统的挑战太大，那么增强疫苗本身的效力或许是不错的选择。对于流感，有两种专门针对65岁以上人群的疫苗，可以帮助老化的免疫系统做出反应。一种是Fluzone高剂量，其病毒含量是标准流感病毒抗原量的四倍；另一种是Fluad，它依赖一种称为佐剂的免疫增强分子。

马萨诸塞州波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的疫苗专家Ofer Levy领导的一个小组正在研究一种专门针对老年人的COVID-19疫苗，它使用一种体外筛选系统来确定最佳佐剂。他指出，疫苗通常被开发为一种通用的疫苗。Levy表示，但是年龄、性别，甚至季节等许多功能都会影响疫苗反应。他们找到的佐剂和疫苗的最佳组合将在小鼠中，然后在人类中进行测试。

但是，俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）的免疫学家Claire Chougnet表示，总的来说，开发药物来改善免疫功能似乎比专门为老年人研制疫苗要聪明得多。他正在研究衰老小鼠的炎症。疫苗开发既昂贵又费时。对于正在出现的疫情，你想快速做出反应。如果必须同时接种两种疫苗，事情就变得更加复杂。另外，每个疫苗都只针对一种或者几种特定的病原体，但是任何疫苗都可以使用增强免疫力的药物。增强免疫力可能适用于流感，可能适用于COVID-19，对COVID-25（指未来可能发生的新疫情）可能也有用。该方法‘极其通用’。

Verdin赞同，应优先考虑老年人的免疫。他认为，所有这些的最终结果将重新引起人们对了解老年人免疫反应缺陷的兴趣。老年人的免疫力低下，不仅影响其对冠状病毒的抵抗力，而且影响他们对许多其它疾病的抵抗力，包括其它病毒感染，甚至癌症。Verdin指出，  COVID-19让大家注意到了老年人的免疫缺陷，这在过去常常被忽视。

原文检索：
Cassandra Willyard. (2020) How anti-ageing drugs could boost COVID vaccines in older people. Nature, 586: 352-354.
张洁/编译

研究人员正在靶向细胞内的蛋白质处理系统，以期治疗阿尔茨海默氏症和难治性癌症。

当耶鲁大学（Yale University）的科学家Craig Crews第一次成功使用一种奇怪的新化合物使蛋白质消失时，生化界同仁认为这是一种“客厅把戏”（糊弄人的小魔术），或一种“可爱的化学好奇心”。

现在，Roche、Pfizer、Merck、Novartis和GlaxoSmithKline等制药巨头在这种潜在新疗法上投入了数十亿美金。Crews的早期合作者之一、加州安进公司全球研究高级副总裁Raymond Deshaies断言，几乎每家公司都在这个领域开展了项目。

这种被称为靶向蛋白降解的药物策略利用细胞内的天然系统来清除不需要的或受损的蛋白质。虽然这些蛋白质降解药物形式多样，但今年正在进行临床试验的药物是Crews已经花了20多年才开发出来的：以蛋白水解为目标的嵌合体（proteolysis-targeting chimaeras, PROTACs）。

尽管PROTACs庞大而笨拙，并且与药物设计的传统观念差别很大，但它们为解决一些最难治的疾病提供了新的可能性。因为PROTACs会破坏而不是抑制蛋白质，并且可以与其它药物无法结合的蛋白质结合，蛋白质降解药物可以用来追踪药物开发者长期以来认为“不可摧毁”的目标：促进癌症的恶性蛋白，如MYC，或在阿尔茨海默病中异常缠结的tau蛋白质。

英国邓迪大学（University of Dundee）的生物化学家Alessio Ciulli指出，这是一个新的领域，我们违反了常规的药物设计规则。

该领域有理由保持乐观。2014年，科学家发现，骨髓瘤药物来那度胺（Revlimid）——世界上最畅销的药物之一，与蛋白质降解药物的作用方式类似，可以降解两种以前无法靶向的蛋白质。

然而，该领域能证实PROTACs和其它新兴化合物可以使不可摧毁的蛋白质消失的数据并不多。并且这些奇怪的分子在体内的分布和作用机制完全不明。

目前，所有的目光都集中于Arvinas公司（一家由Crews创建的、位于康涅狄格州纽黑文的生物技术公司）。该公司计划开始测试前列腺癌的PROTACs，靶向一个已被其它药物成功靶向的蛋白。Arvinas生物学高级副总裁Ian Taylor表示，他们正在证明这些PROTACs具有成为药物的潜能。他们要解答的下个问题是，PROTACs可以靶向那些原本不可靶向的蛋白吗？

学术练习

在示意图中，PROTACs通常看起来像哑铃，两个结合末端通过一个细细的系链连接到一起。

两个结合末端发挥清除作用。一个末端结合目标蛋白质，而另一个末端结合泛素连接酶——细胞内垃圾处理系统的一部分，通过一种叫做泛素的小蛋白质来标记有缺陷或受损的蛋白质（图“标记然后破坏”）。泛素标签就像是“垃圾”贴纸，指示细胞的蛋白质粉碎机——蛋白酶体，去清除被标记的蛋白。

位置邻近在生物学上意义重大，通过简单地将连接酶和靶蛋白结合在一起，PROTACs可确保靶标被标记，并进一步被破坏。连接酶非常有效，并且泛素在细胞内大量分布，因此单个PROTAC应该能够在整个细胞中反复执行其捕获和释放功能，这表明只需要少量药物，就能发挥强大的药效。

1999年，马里兰州盖瑟斯堡的一家生物技术公司Proteinix的两位科学家提交了最早的PROTAC类分子的描述。在该专利中（go.nature.com/2vyjf9l），John Kenten和Steven Roberts提出激活细胞内的蛋白降解系统。当时他们的同事并不赞同这个想法，认为Kenten和Roberts同时结合两种蛋白质——待清除蛋白质和连接酶，会使药物发现变得工作更加复杂。据现已成为马里兰州罗克维尔Meso Scale Diagnostics公司的研究主管的Kenten回忆，领域内都不看好这个想法。当时，无奈之下，Proteinix公司放弃了这种方法。

但在美国的另一边厢，也有两位科学家有同样的考虑。1998年，在华盛顿西北部Semiahmoo湾一个风景优美的度假胜地进行研究后，Deshaies在一张海报前停了下来，听Crews谈论用小分子将两种蛋白质连接在一起。Deshaies当时是帕萨迪纳加州理工学院（California Institute of Technology）的生物化学家，他在泛素连接酶的研究中处于领先地位。人类基因组编码大约600个泛素连接酶，需要与其它蛋白质形成复合物以进行标记。大约一年前，Deshaies发现了一个现在已知含有250个泛素连接酶的蛋白质家族。

据Deshaies回忆，如果你能将这些东西与泛素连接酶连接起来，那么你就可能会推动蛋白质的泛素化——以及它的降解。他和Crews在整个周末继续交流，然后分别寻找资金来探索这个想法。

当时，Crews正在开发一种与PROTACs作用方式相反的药物。该药物阻断了细胞中的泛素系统，导致蛋白质积聚到危险水平，最终导致细胞死亡。这项研究的成果卡非佐米（carfilzomib，也叫Kyprolis），现已被用于治疗血癌多发性骨髓瘤。Crews认为，这种作用方式也同样有趣，事实证明确实如此。

Crews和Deshaies很快发表了一项研究成果，证明他们的第一个PROTAC药物Protac-1成功地捕获非洲爪蟾蛙卵提取物中的癌症相关蛋白METAP2，并导致其降解。

尽管如此，Protac-1距离成为一个药物还非常遥远，Crews称该论文是“学术演习”。第一代PROTACs在人体细胞中的活性很低，可能是因为这些化合物难以进入细胞。它们依靠大而笨拙的肽来结合连接酶。科学家必须找到一种方法，使连接酶结合末端更像药物，即如Crews所说的有可能成为药物的东西。否则他们需要继续改进。

在GlaxoSmithKline的资助和研究支持下，Crews继续推进，关注一种特殊的连接酶von Hippel-Lindau疾病抑制因子（von Hippel–Lindau disease tumour suppressor, VHL）。2012年，Crews与他的研究生Dennis Buckley以及Crews实验室前访问学者Ciulli一起报道了一种用于VHL的小分子粘合剂。工作人员终于开始相信PROTACs真的可以成为药物。

寻找小分子

Crews不是唯一一个追逐蛋白质降解剂的人。2010年，丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的化学生物学家James Bradner读了一篇由当时就职于东京工业大学（Tokyo Institute of Technology）的Hiroshi Handa领导的小组的论文。Handa一直试图理解为什么臭名昭著的药物沙利度胺（thalidomide）在20世纪50年代末和60年代早期在一些国家被批准用于帮助治疗怀孕期间的恶心，该药物可能会导致胎儿肢体发育异常。（沙利度胺现在被批准用于治疗多发性骨髓瘤和皮肤病。）使用沙利度胺作为诱饵捕获细胞中的蛋白质，Handa发现该药物可以捕获并阻断泛素连接酶cereblon的活性。他的研究小组发现，这种抑制会影响斑马鱼和小鸡的肢体生长和发育。

Bradner意识到，如果沙利度胺能与泛素连接酶结合——这绝非易事，因为这种酶很难被捕获——那么也许他就能找到一种方法来结合相同的连接酶，然后将其靶向与疾病有关的蛋白质。2013年，Buckley到Bradner的实验室做博士后，他们开始寻找与cereblon结合的小分子。

PROTAC MZ1与泛素连接酶复合物（黄色、粉红色和蓝色）及其靶蛋白BRD4（绿色）结合。

2015年5月和6月，由Bradner、Ciulli和Crews领导的三个小组分别发表了5篇论文，描述了具有强效药物活性的小分子PROTACs。与GlaxoSmithKline的Ian Churcher一起，Crews将PROTAC与VHL结合，并用它将几种蛋白质的水平降低至正常细胞的10%。Bradner等人用他们的PROTAC降低致癌蛋白的水平，而当时在邓迪大学（University of Dundee）的Ciulli使用VHL作为连接酶降解相同的蛋白质。在细胞和小鼠的人类肿瘤中，蛋白质降解剂都有显著效果。

除了设计类似药物的蛋白质降解剂外，Crews和Bradner的团队分别建立了HaloPROTACs和dTAG蛋白降解系统，使研究人员能够在自己的实验室中用基因标签标记小鼠或细胞中需要降解的蛋白质。使用dTAG，化学生物学家Behnam Nabet指出，你就可以在几分钟或几小时内清除一种蛋白质，并监测反应。他在丹娜法伯癌症研究所与Nathanael Gray一起负责导该系统的开发。Nabet 指出，这为癌基因、激酶和具有非常快速活性的蛋白质研究工作提供了很大的动力。dTAG材料目前免费提供：超过150个学术实验室使用这种探针系统研究消耗细胞中特定蛋白质的影响。

Bradner于2016年离开丹娜法伯癌症研究所，担任Novartis生物医学研究所（Novartis Institutes for Biomedical Research）的主席，他估计大约有30种不同的工具已经采用了该技术。Bradner表示，化学探针已经发展得非常成熟了，但是用这些配体制造真实药物的挑战仍然是巨大的。

淘金热

在2015年爆发的小分子PROTACs热之后，已离开该领域的Deshaies撰写了一篇评论文章，宣称PROTACs有可能取代长久以来两个主流药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体，成为主流的药物类型。Deshaies当时写道，“淘金热”已经开始了！

他还指出，自那时起，这场“淘金热”愈演愈烈。Deshaies于2017年加入Amgen公司，现在负责该公司在该领域的研发工作。

Taylor表示，预计将于2019年中期开始的Arvinas试验将包括28-36名患有转移性前列腺癌的男性，并将持续约9个月。任何新药物通常都会追踪一个众所周知的目标，其中生物学和毒理学是最为人们熟知的，Arvinas的第一个候选药物也不例外。它会降解雄激素受体——目前已有少数几种靶向该受体的药物得到了监管机构的批准。Arvinas公司希望了利用PROTAC降解而不是抑制受体，从而治疗那些已经对现有药物产生抗药性或没有响应的人。如果该候选药物能成功，靶向蛋白降解领域就有了临床数据的支持。Arvinas将证明，PROTAC可以成为一种药物。

这一点至关重要，因为人们对蛋白质降解酶是否可以在人体中发挥作用存在相当大的怀疑。完全组装的PROTACs打破了经典的药物经验法则。其中最主要的是尺寸。良好的小分子药物通常分子质量小于500道尔顿。目前PROTACs的分子质量都在1000道尔顿以上。然而，这些分子仍然可以进入细胞。Crews怀疑这是因为它们可能被细胞膜识别为两个碰巧被束缚在一起的较小分子，而不是一个大的分子。

Taylor等人抛弃了大于平均质量的小分子无法进入细胞的传统观念。

同时，PROTACs也挑战了关于一些蛋白不可靶向的观念。许多蛋白质靶标的问题在于，大多数小分子药物或单克隆抗体需要与酶或受体上的活性位点结合才能发挥作用。但根据估计，人类细胞中80％的蛋白质缺乏此类位点。而PROTACs则可以通过任何角落、裂缝或缝隙捕获蛋白质——它们不需要作用于活性位点。因此它们可以靶向这些不具有活性位点的蛋白质。

已有一些证据支持这种方法。去年，伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research）的一个研究小组合成了一种小分子，该分子可以与一个没有活性位点的转录因子调节因子结合。他们通过添加cereblon的粘合剂，能够创造出有效的PROTAC。

该领域仍然缺乏已发表的关于PROTACs的数据，来证实PROTACs可以靶向并降解难以攻克的蛋白质。Deshaies指出，Amgen公司开发了一种可以在细胞和动物体内靶向一种历史上很难结合的未命名的高价值癌症靶点的PROTACs。Arvinas声称，有体内证据表明PROTACs可降低小鼠大脑中的tau蛋白。该公司在其网站上宣称，将tau蛋白质降解剂直接注入小鼠海马体后，tau水平降低了50％。

通过开发针对一系列疾病（包括影响大脑的疾病）的PROTACs，Taylor表示许多研究人员希望证明该技术是具有很大潜力的。各种团队也在努力扩大蛋白质降解剂可以使用的连接酶库。目前研究人员仅使用4种主要的连接酶，包括VHL和cereblon，并且更广泛的可用连接酶可使药物开发者能够针对感兴趣的细胞类型和蛋白靶标，选择最合适的连接酶-PROTAC组合。Ciulli表示，理论上讲，该方法可以使用各种连接酶。目前他正在与德国制药巨头Boehringer Ingelheim合作开发PROTACs。

受到新目标、提高效力和即将开始的临床试验的鼓舞，研究人员已经准备好接受蛋白质降解剂不仅仅是一种宴会戏法。Ciulli指出，这个领域迟早要突破，只是早或晚的问题。

原文检索：
Megan Scudellari. (2019) Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies. Nature, 567: 298-300.
张洁/编译