Novocure创新疗法改变脑癌患者命运
Novocure脑癌研究简介
三种最常见的大脑肿瘤分别是1) 颅内转移瘤（其它部位的肿瘤转移到大脑）；2) 脑膜瘤（多为良性）；3) 多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）（成人中最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤）。按照标准治疗方案，GBM的中位存活时间约为诊断后15个月。目前GBM没有治愈方法，常规治疗包括手术切除、放射治疗（radiation therapy, RT）和化疗。这些疗法的有效性受到肿瘤复发率高、治疗相关毒性、对治疗的抗性和持续的神经功能恶化的限制。可用于GBM的全身治疗很少，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是首选的一线化疗药物，与手术切除后的RT联合使用，之后作为维持治疗。肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields, TTFields）是一种新的GBM治疗方式，由全球肿瘤学公司Novocure开发。TTFields治疗已被证明可为GBM患者带来显著的临床益处。
TTFields治疗方式是以色列理工学院（Technion Israel Institute of Technology）生理和生物物理荣誉教授Yoram Palti教授的创意。他的设想是中频范围内的交变电场可能破坏癌细胞分裂，并导致癌细胞死亡。Palti教授认为，在100-300 kHz频率范围内的电场能影响快速分裂的癌细胞，并破坏细胞结构和功能，最终诱导癌症细胞死亡。为了验证他的假设，Palti教授建立了一个家庭实验室，并成功地证明了，肿瘤细胞特异性频率（GBM为200 kHz）的交变电场能破坏细胞分裂，导致癌细胞死亡，但不影响健康细胞。受到这些成果的鼓舞，Palti教授于2000年创立了Novocure。该公司现已发展成为一家拥有600多名员工，并在美国、欧洲和亚洲开展业务的国际肿瘤学公司。经过近20年的持续研究，Novocure已经取得了诸多成绩（图1），并已成为肿瘤学的创新者，致力于改善癌症患者的生活质量。
图1 Novocure脑癌治疗的里程碑。Novocure成立于2000年，企业宗旨是以患者为中心。本时间表涵盖了超过18年的临床前和临床研究，其中有许多重要的里程碑。正是这一系列成就，让Novocure成为肿瘤学的创新者。Optune是一种非侵入性的便携式设备，可为分裂的癌细胞提供交变电场。NovoTAL系统是一个软件程序，可根据患者的头部大小和肿瘤位置优化换能器的排列。NCCN，National Comprehensive Cancer Network，国家综合癌症网络。
TTFields的作用机制
TTFields是低强度、中频交变电场，其作用于快速分裂的神经胶质瘤和其它癌细胞，特别是在有丝分裂的中期、后期和末期。当交变电场作用于癌细胞时，细胞内的带电分子将来回移动，偶极分子将旋转。在足够高的频率下，这种分子的运动性降低。因此，具有高电偶极矩的分子，如细胞分裂中间产生的微管蛋白二聚体和隔膜蛋白，被迫在均匀的场分布下与交变电场（TTFields）的方向对齐。这破坏了中期期间微管纺锤体的形成，以及隔膜蛋白纤维定位，引起有丝分裂阻滞，这可能最终导致分裂中的细胞死亡。然而，许多细胞依然能够从有丝分裂中期进入后期和末期。在这阶段，分裂中的细胞呈现沙漏形状，因为其开始分裂成两个不同的子单元，导致局部交变电场不均匀。这种不均匀导致极化的细胞成分向两个子细胞的卵裂沟移动（一种被称为介电电泳的效应），最终分裂的细胞不能正确分裂。总体而言，TTFields的抗有丝分裂作用可能最终导致细胞死亡或形成具有不均匀染色体数目的异常分裂细胞（图2）。
正在进行的研究表明，TTFields还可能抑制DNA损伤修复、抑制细胞迁移和侵袭，并上调自噬。由此产生的子细胞表现出各种形式的细胞死亡，包括免疫原性细胞死亡，这表明将TTFields与免疫疗法结合可以增强人体自身的抗肿瘤免疫力。在临床前研究中，在人类成胶质细胞瘤细胞系和动物肿瘤模型上，化疗与TTFields联合使用能增加肿瘤细胞的敏感性。TTFields与RT之间也存在协同效应，提示GBM患者可能从这种组合中受益。
图2 TTFields对分裂中细胞的影响。TTFields对极性微管施加定向力，并干扰正常有丝分裂纺锤体的组装，并随后触发有丝分裂细胞死亡。TTFields还抑制DNA损伤修复、阻断细胞迁移，并上调自噬，导致癌细胞免疫原性细胞死亡。
TTFields治疗——Optune®输送系统
使用家用Optune装置对GBM患者施加TTField，该装置通过放置在患者已剃光的头皮上的换能器阵列提供交变电场。第一代和第二代Optune设备如图3所示。相比于第一代设备，第二代设备改善了患者的使用体验。设备重约1.2千克（2.7磅），轻巧的设计使患者在接受治疗时能够正常进行日常活动（图3）。
图3 第一代和第二代Optune设备。 第一代和第二代Optune设备由两个主要部件组成：电场发生器，针对GBM预设为200 kHz，以及分布在4条胶布上的绝缘换能器阵列。设备处理套件包括插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器、连接电缆和手提箱。基于电子元件、电路板和数字信号技术的改进，Novocure在第一代设备的基础上，对第二代设备进行设计改进，减轻设备重量，并提高操作效率，从而改善患者使用TTFields治疗的体验。（左上角，第一代Optune；右上角，第二代Optune；下方为患者佩戴第二代Optune的情形）。
Optune系统由两个主要部件——电场发生器和两对换能器阵列——组成，它们将这些交变电场非侵入地传送到肿瘤部位。进一步的设计增强包括设计了棕褐色的换能器阵列，从而减小设备佩戴时的存在感。出于美观原因，患者可能会将设备隐藏在围巾、帽子或假发下面。设备可以直接插电使用，也可以使用可充电式电池来供电。
准确放置换能器阵列对于优化TTFields的临床效果非常重要。Novocure开发了NovoTAL软件系统，根据患者头部大小、肿瘤位置和磁共振成像数据，充分了解患者肿瘤的特定特征，实现阵列布局的最优化。临床前研究表明，TTFields的效果随着强度的增加而增加，这强调了理解TTFields强度如何在肿瘤区域内分布的关键需求。目前还没有实用的方法来测量接受治疗的患者的脑组织和肿瘤内的电场强度。模拟和建模是获取这些基本数据的主要工具（图4）。使用真实头部模型的模拟研究表明，TTFields能有效地穿透大脑和肿瘤组织。电场分布是异质的，取决于个体患者的解剖结构、各种组织类型的物理特性和肿瘤的位置。因此，可以使用NovoTAL系统优化阵列的位置，以向个体患者的肿瘤区域提供最大的电场强度。
图4 使用头部模型研究TTField治疗中脑组织内的电场强度。使用真实头部模型的模拟研究表明，TTFields能有效地穿透脑组织，并且电场强度分布是异质的。上方三图显示GBM患者的MRI的轴向切片（左上），以及TTField向患者的递送（上中和右）的实际模型。下方图片显示各个脑区的电场分布。换能器阵列布局经过优化后，可为肿瘤区域提供更高的电场强度。
TTFields治疗GBM的临床研究进展
早期临床前数据表明，TTFields在动物肿瘤模型中能阻止肿瘤细胞增殖，并且当与化疗联合使用时具有附加治疗效果。在各种癌症的首次人体研究中取得的喜人结果推动了一项先导临床试验的启动（EF-07）。EF-07于2004年开始，对20名复发和新诊断的GBM患者进行了验证，证实了用TTField治疗GBM的可行性。来自先导研究的4名患者仍然幸存。随后的3期EF-11临床试验证明了TTFields对复发性GBM的有效性和安全性，鉴于此，FDA于2011年批准了TTFields治疗。
Stupp等人在2005年报道了至今仍被认为是治疗新诊断GBM的标准方案——有时被称为Stupp方案。在安全性手术肿瘤切除后，患者接受RT加TMZ，然后使用TMZ维持治疗效果。与单独使用RT治疗相比，RT和TMZ的组合将GBM患者的中位总生存期显著增加了2.5个月（单用与联用的中位总生存期分别为12.1个月和14.6个月）。同时，单独使用RT的GBM患者两年生存率为10.4％，RT + TMZ治疗组的两年生存率达到26.5％。这些结果曾轰动一时。
Novocure针对新确诊GBM病人启动了第二阶段临床3期试验（EF-14），以测试TTFields与维持性TMZ联用的有效性和安全性。在2015年和2017年，Stupp等人先后发表了EF-14的期中结果和最终结果。结果显示，针对新确诊GBM患者，在Stupp治疗方案中加入TTFields，能显著延长无进展存活（progression free survival, PFS）和总生存率（overall survival, OS）。与仅接受TMZ的患者相比，在TMZ维持治疗中添加TTField可使OS期显著增加4.9个月（从16.0个月延长到20.9个月）。 EF-14研究中的患者在入组前已经接受了手术切除，接着是RT加TMZ，两组患者从诊断到接受随机治疗的中位时间为3.8个月。因此，如果从确诊的时间开始计算，那么TTFields加上TMZ组患者的中位OS是24.7个月。接受TTFields加TMZ联合治疗的患者的2年和5年生存率分别为43％和13％，而单独接受TMZ治疗的患者的2年和5年生存率分别为31％和5％。在这一喜人结果的推动下，FDA在2015年批准了TTFields与TMZ的联合疗法。而美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）在临床实践指南中将TTFields与TMZ的联合疗法推荐为新确诊的GBM患者的1类疗法。最近一项EF-14研究结果的分析表明，TTFields和TMZ联合治疗使患者的寿命延长了1.8年（TTFields加TMZ组，平均存活期为4.2年，而单用TMZ组，平均存活期仅为2.4年）。接受TTField治疗后第2年存活的患者存活到第10年的概率为20.7％。
TTFields独特的作用机制让其在临床效果上有别于其它的治疗方式。与化学治疗剂不同，TTField只有在阵列固定到头皮上，且换能器阵列之间产生交变电场时才会产生效果。作为局部区域和非侵入性靶向治疗，TTFields不像化疗等靶向全身的疗法那样，不会产生全身性的副作用。一些接受TTFields治疗的患者经历的主要治疗相关不良事件是阵列下方的皮肤刺激，这在大多数情况下是可预测且易于控制的。无全身性不良事件使得TTFields可能与其它治疗方式相结合，同时确保TTFields治疗可以通过靶向治疗提供协同临床益处，而不会产生不利的全身作用。与健康相关的生活质量（Health-related quality of life, HRQoL）是治疗脑肿瘤的一个突出问题，TTFields与TMZ的组合对GBM患者的HRQoL没有负面影响，除了皮肤发痒——这是长期把换能器阵列贴在患者剃光的头皮上的正常后果。事实上，在接受TTFields治疗的患者中观察到的PFS越长，发生相关恶化进展的时间越晚。
与全身性癌症疗法不同，TTField在换能器阵列紧贴头皮，且形成交变电场时，才对快速分裂的癌细胞有效。因此，设备的平均每日使用量（或治疗依从性）是临床益处的关键组成部分。3期GBM研究证明了最大月度依从率≥75％的患者的生存优势。进一步分析显示，生存结果从> 50％依从性处开始增强，达到90％依从性的患者在5年时获得最大临床益处，29.3％的患者在5年后仍然存活。
正在进行的、针对脑癌和其它肿瘤的TTFields研究
TTFields是一种创新的治疗方式，在美国、欧洲和日本已被批准用于新确诊和复发性GBM的治疗。TTFields对其它肿瘤也有效果。在正在进行的3期METIS试验中，Novocure继续探索TTFields在许多中枢神经系统癌症中的应用，包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的脑转移。基于GBM中的治疗成功，TTFields正在大脑外的许多其它实体瘤中进行研究。目前已经完成了间皮瘤、卵巢癌、NSCLC和胰腺癌的2期临床试验。胰腺癌和NSCLC的TTFields治疗正在进行3期试验。FDA已将TTFields输送系统指定为用于治疗胸膜间皮瘤的人道主义使用装置。
患者仍然是Novocure工作的核心，指导我们实现目标，即提供新颖、安全、有效的癌症治疗，延长生存期，同时保持患者的生活质量。
原文检索：
https://www.nature.com/articles/d42473-018-00156-3
张洁/编译
