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shRNA表达克隆

几款糖尿病药物实验失败

Oct 31, 2012 No Comments

几种有前景的治疗糖尿病的药物在后期临床实验中踌躇不前。Thomas Mandrup-Poulsen解释出现这种情况的原因,并且指明解决之道。

几种治疗糖尿病的药物在III期临床试验研究中遇到了一些问题。临床试验的最后阶段的实验目的是检测300~1000名,或者更多糖尿病志愿者给与某种药物后是否能够有效地降低血糖含量和安全性如何,从而确保早期临床试验的结果是否适用于更大数量的糖尿病患者人群。但是目前一个令人惊讶的情况出现了:后期临床试验无法获得振奋人心的、能够证实早期临床实验的结果。尤其是II期临床试验显示的短时间的免疫调节活性的结果已经证实了这些药物只能短时间地改善1型和2型糖尿病(type 1 and type 2 diabetes, T1D和T2D)患者的血糖值、胰岛素敏感性以及beta细胞的生物功能。T细胞表面标记分子CD3或者B细胞表面抗原CD20在获得性免疫(adaptive immunity)中发挥着重要的作用,4至6个抗CD3和CD20的融合性抗体能有效地保护80~90名新发1型糖尿病患者beta细胞的生物功能和/或者减少12~18个月后的胰岛素需求量。白介素1(interleukin-1, IL-1)是重要的调节先天性免疫(innate immunity)的细胞因子,IL-1受体抑制剂能够有效改善70名长期慢性2型糖尿病患者的beta细胞的生物功能,随访发现这种效应能够持续整整39个星期。这些实验为后期的临床试验创造了成功的可能性。

令人失望的是,这些药物在更大的临床试验中没有取得标志试验成功的临床终点。经过仔细的分析,研究者发现II期临床试验和III期临床试验的实验设计中存在许多重大的不同点。以抗CD3抗体为例,Protégé III期临床试验是在500名以上的新发1型糖尿病患者身上使用剂量递增方案,这与II期临床试验的实验方案不同。除此之外,这项研究由MacroGenics公司开发,研究者选择了血糖含量和胰岛素量作为实验重要的测试参数,而II期临床试验选择了beta细胞的生物功能作为实验测试参数。另一个抗CD3的研究中,英国葛兰素史克公司开发的Defend-1选择beta细胞的生物功能作为一个实验测试参数。因为它们还没发表全部的实验结果,我们就无从得知许多重要的细节,例如beta细胞的生物功能究竟是空腹时检测的还是按照传统推荐的餐后立即检测的等。而且,这项研究使用的剂量比II期临床试验研究中的有效剂量足足低了15倍。

相同的是,美国加利福尼亚州伯克利的生物制药商XOMA开发的IL-1阻断剂的IIb期临床试验结果还没发布,这项临床试验对象涉及400多名2型糖尿病患者。这些临床试验受试者平均拥有确诊为糖尿病后6年的病史,单次口服降糖药后血糖浓度维持在7.8%的基线水平(健康水平低于6%)。相反,II期临床试验的受试者采用了口服降糖药和胰岛素共同降血糖,并且平均有11年的糖尿病病史,血糖维持在8.5%的基线水平。因此更大规模的试验对象比理论基础研究的试验对象拥有的病程更短,且血糖控制得更好。

这些经验引发了如下疑问:是正确的药物用错了剂量呢,还是选择了不合适的受试者?Protégé III期临床试验的结果显示该药物确实能够显著改善血糖,并且能够减少药物最大剂量给予者的胰岛素需求量,由此可以说明新发1型糖尿病患者对抗CD3抗体高度敏感。同时也提示了Defend-1试验失败的原因之一可能是没有选择有效的药物剂量。最后,这里提供了一个临床证据,即IL-1阻断剂能够在葡萄糖释放量很高的情况下更有效地保护胰岛素的分泌。

在理论基础研究、药物剂量、受试者选择、临床测试参数方面的改变必须保证能够在更大规模的试验中验证II期临床试验的结果。这些药物开发研究的实验提供的建议是清晰的,我们建议开展新试验的研究者考虑以下几个方面:

1. 考虑到某种治疗可能仅仅适用于某一部分患者群体,III期临床试验尽可能地采用与II期临床试验相近的准入标准和实验测试参数,对规定的患者群体试验产生的结果概况能够在除去限制性标准外被扩大到更大的范围。

2. III期临床试验能够包含II期临床试验的有效药物剂量和给药方案。

3. 阴性结果应该发表,以便同行业的研究者从失败中吸取经验教训。

4. 学术界和产业界之间的合作能够有助于确保在最有力的实验和经验证据基础上设计新的实验方案。

这些建议可能只是对于治疗慢性退行性疾病的药物开发研究者来说较普通,因为当前的临床疾病分类很模糊,很难从病原学和病理学上区分患者群体,而这两者的不同可能导致患者采取的治疗方案不同。

现在学术界和产业界已经是在一条船上了,在当今这个融资困难的时代,产业界的矛盾日益加剧以及学术界的资金来源越来越匮乏,建立真诚的可信耐的公共健康和私营企业合作需求比以往更大了。

 

 

原文检索:

Marc Y. Donath and Charles A. Dinarello. (2012) The development of certain drugs keeps hitting a snag-phase III trials rarely confirm encouraging results. Nature, 485:s17

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