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重新审视1型糖尿病的免疫发病机制

Oct 31, 2012 No Comments

美国1型糖尿病临床试验研究协会的副主席,美国华盛顿州西雅图市Benaroya研究所(Benaroya Research Institute in Seattle, Washington)负责糖尿病项目的负责人Carla Greenbaum曾指出,最近的研究表明,我们一直以来对1型糖尿病的研究都太过于集中于对适应性免疫系统(adaptive immune system)的研究上了。

科研人员们在几十年前就发现了1型糖尿病(type 1 Diabetes, T1D)的病理发病机制,即我们人体的适应性免疫系统(adaptive immune system)错误地将人体内负责合成并分泌胰岛素的胰岛β细胞(beta cell)当作入侵的“敌人”,对这些细胞发动了猛烈的免疫攻击,从而导致胰岛β细胞大量死亡,胰岛素分泌水平急剧降低而发病。在1型糖尿病表现出临床症状,即高血糖症(hyperglycaemia)之前的很长一段时间里,我们体内的免疫系统就已经开始了攻击,导致大量的胰岛β细胞失去功能甚至死亡。在这场战役打响之后不久,在我们人体的循环系统内就可以检出糖尿病相关的自身抗体(diabetes-related autoantibody),同时体内胰岛素的水平也开始下降。即便在疾病得到确诊之后,这种免疫攻击仍在持续。

这种免疫致病机制在预测谁会患上1型糖尿病方面的功劳的确不小。比如如果家庭里有1型糖尿病患者,又检出了一种糖尿病相关的自身抗体,那么他在未来5年里患上1型糖尿病的机率大约为3%,如果检出了两种以上的糖尿病相关自身抗体,那么他在未来5年里患上1型糖尿病的机率就会高达35%~85%。虽然在出现糖尿病的症状之后我们体内还会有一些“幸存”的胰岛β细胞,可是总有一天,这些胰岛β细胞也都会消失殆尽。

虽然我们对1型糖尿病的致病机制了解得这么清楚,至今也没有找到预防或者彻底治愈1型糖尿病的好方法。根据现有的几个临床试验研究得到的结果来看,的确是适应性免疫系统破坏了我们体内的胰岛β细胞。对于新近被确诊为1型糖尿病的患者,如果对他们进行一定的干预,将患者体内的适应性免疫系统进行适当的改变,比如给予抗T细胞治疗(anti-T-cell therapies)或抗B细胞治疗(anti-B-cell therapies),那么就能够改善胰岛素的分泌水平(这同时也预示着胰岛β细胞的功能有所好转),和对照组相比升幅大约可以达到25%左右。更好的胰岛β细胞功能能够给患者带来更大的益处,比如可以减轻高糖血症的程度,减少糖尿病并发症的发生机率,可是由于缺乏相关的临床数据,更好的胰岛β细胞功能能够给患者带来哪些更为长久的益处现在还不清楚。

 

不能持续的反应

另外研究还发现,通过短期治疗诱导人体的免疫系统对自身胰岛β细胞产生免疫耐受,这种方法并不能起到治疗1型糖尿病的作用。目前最好的治疗方法也只能在确诊之后的头一个月里减缓胰岛β细胞的减少速度,可是如果用同样的方法重复进行治疗就不会再奏效了。还有人认为使用胰岛素作为抗原或者GAD65抗原辅以铝佐剂对1型糖尿病患者进行治疗可能会诱导出免疫耐受。不过最终的治疗效果并不理想,接受了这种治疗的患者体内的胰岛β细胞的功能依旧没有好转。不过这种抗原疗法的疗效很可能与注射抗原的剂量有关,或者与不同的患者有关(比如处于疾病早期阶段的患者疗效会好一些),还有可能在与其它疗法联用时起效。临床试验还表明,将胰岛素作为预防药物(prophylactic),不论是经鼻给药(nasally)还是经肠外途径给药(parenterally),都不能对存在1型糖尿病患病风险的人群起到预防保护的作用,不能阻止他们患上1型糖尿病。

上述这些临床试验失败的原因有可能是因为我们并没能挽救1型糖尿病患者体内残存的胰岛β细胞的结果。有一个不严谨的,没有设立对照的造血干细胞治疗实验取得了一定的胰岛β细胞保护效果。但是这种方法的具体疗效还不清楚,而且存在一定的风险,比如引发肺炎、抑制生殖腺功能等,所以尽管我们能够采取这种治疗措施,但这并不意味着我们非得这么干,尤其是不能用这种方法治疗患有1型糖尿病的儿童和青少年患者。

上述这些临床试验失败除了上面提到的不能很好地挽救胰岛β细胞这一种可能性之外,另外一种可能就是我们在治疗过程中针对的靶点太少,即我们关注的焦点太过于集中在适应性免疫系统的范围之内了。毫无疑问,天然免疫系统(innate immune system)和炎症反应机制也都参与了胰岛β细胞的死亡破坏过程,也正在有人进行临床试验研究来验证这个假说,比如看看阻断白介素1的作用是否能够起到治疗1型糖尿病的作用等。另外还有一种可能是1型糖尿病患者体内的胰岛β细胞并不是免疫攻击的牺牲品,它们可能只是在受到损伤和应激的状态下功能受到了抑制而已。全基因组关联研究(genome wide association studies, GWAS)已经发现了很多与免疫机能相关的基因,但是这些基因不仅是免疫相关基因,还具有很多其它的功能,比如其中有些基因就能够影响胰岛β细胞的功能和反应能力。当我们只关注以免疫系统为中心的治疗手段的疗效时,我们其实忽略了很多与胰岛β细胞功能失常相关的、非常重要的其它因素。比如有好几种假说都认为环境因素和行为因素在1型糖尿病的发病过程中起到了非常重要的作用,不过还需要进行更多的研究以对这些假说加以验证。我们今后在临床试验工作中应该综合考虑以下几点因素,包括免疫因素、遗传因素、环境因素和行为因素。仅仅依靠动物模型的实验结果还不足以指导我们今后的研究工作。

 

未经证明的假说

在我们开展大规模临床试验研究工作之前,我们需要进行大量的基础研究工作,尤其是要进行机制验证方面的研究(proof-of-mechanism study)。这类临床研究能够在小范围内检验新疗法的疗效,同时还能检测新疗法给患者带来的生物学反应和病理机制改变信息。通过这些研究还能够检测患者体内代谢水平或胰岛β细胞应激状态的改变情况对机体免疫功能的影响作用,以及评估各种疗法的脱靶效应(off-target effect)等。最后对所有的实验数据进行详尽的分析有助于我们摆脱基础研究的局限性,以更加开阔的思路开发出新的治疗方案和手段。如果要改变糖尿病的诊疗现状,首先就得改变我们自己。

 

 

原文检索:

Carla Greenbaum. (2012) Rethink the immune connection. Nature, 485:S9.

筱玥/编译

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