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预防阿尔茨海默病

Oct 22, 2012 No Comments

尽管科研人员在过去这三十年里已经针对阿尔茨海默病开展了大量的临床和实验室基础研究,可是到现在还是没能找到一种行之有效的、能够阻止阿尔茨海默病发病以及病情进展的好方法。最近一次治疗阿尔茨海默病的临床试验又失败了,这说明我们一定不能等到阿尔茨海默病发病之后再行动,哪怕只是出现了轻微的症状对于治疗来说也已经太迟了。所以科学家们又重新抖擞精神,开始对大量有可能能够在阿尔茨海默病症状出现之前出现,起到警示作用的生物标志物(presymptomatic biomarkers)进行验证,并且已经取得了一些实质性的进展。如果在其中真的发现了一些有价值的生物标志物,那么就可以继续开展临床试验,检测这些标志物在预防阿尔茨海默病方面的临床使用价值。对最近进行的几起临床试验工作进行仔细的分析也可以对阿尔茨海默病的自然病理进程,以及各种治疗措施和手段的作用有更清晰的认识。这些工作可以为今后取得成功打下基础,但是前提是继续加大对阿尔茨海默病研究工作的投入,并且在开展临床试验之前进行详细、周密和完备的设计。

在各种现代医学诊断技术当中恐怕还没有哪一种诊断技术能够像阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease, AD)诊断手段一样让患者本人以及他们的家人感到如此的不安。平时如果被诊断出患有心血管疾病、肿瘤或代谢性疾病就已经够让人害怕的了,可是如果被告知患上了阿尔茨海默病那可就真的是让人感到恐惧了。这是因为阿尔茨海默病会毫不客气地夺走我们作为一个人所特有的各种能力,比如理解力、记忆力、抽象能力、语言能力以及情感控制等诸多能力。更可怕的是,临床医生们对这种疾病毫无办法、束手无策。阿尔茨海默病这种常见的神经系统变性疾病在美国已经影响了500万人,在全世界的患病人数更是突破了3500万,而且随着全球人口老龄化问题的不断加重,阿尔茨海默病患者人数在近几年里也出现了大幅度增加的趋势,并且已经开始在导致老年人死亡的各种病因排名中逐渐走到了前列。与发展中国家相比,这些问题在发达国家里更为严重(图1)。

 

图1 今后四十年里全世界患有阿尔茨海默病患者人数的预测情况。

 

与应对其它进展缓慢的疾病一样,预防阿尔茨海默病也必须依赖对这种疾病早期病理变化的深刻认识才行。近25年来,通过全世界科研人员的共同努力,我们现在已经从细胞病理学(cytopathological)水平、生化水平和遗传水平对阿尔茨海默病有了一定程度的了解和认识;针对在疾病出现临床症状之前这个阶段里身体发生的改变、相关的生物标志物以及神经影像学诊断技术等方面的研究也取得了一定的科研成果。Alois Alzheimer在一个世纪之前就提醒我们注意的阿尔茨海默病典型神经系统病变——细胞外淀粉样斑块(extracellular amyloid plaques)和神经细胞内的神经纤维结节(intraneuronal neurofibrillary tangles)也早在20世纪80年代中期被科学家们破解,发现它们分别是由42个氨基酸组成的β淀粉样蛋白(42 –amino acid b- a myloid protein, Aβ42)和微管相关蛋白(microtubule-associated protein)tau组成的。到了90年代中期,科学家们又发现在临床诊断为阿尔茨海默病的患者的脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中Aβ42的含量有所降低,但是tau蛋白的水平却有所增加。很快又在表现出轻微阿尔茨海默病症状(比如轻度认知功能障碍、健忘等),或者认知功能依旧保持正常的老年人脑脊液中发现了Aβ42含量降低的情况,并且发现在Aβ42含量降低之后不久,脑脊液中的tau蛋白水平也会开始增加。在神经影像诊断方面也发现在阿尔茨海默病患者大脑的海马区(hippocampal)和大脑皮质区(cortical)会出现进行性萎缩的现象,这种萎缩现象在患者患病前后以及随着病程的不断进展都会表现得特别明显。通过荧光正电子发射断层扫描诊断技术(fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET)还发现随着患者大脑的不断萎缩,大脑新陈代谢的水平也在不断的降低。到了2004年,出现了一种人工合成的、可以透过血脑屏障与淀粉样蛋白结合的放射性标记染料硫磺素T(thioflavin T),又名匹兹堡化合物B(Pittsburgh compound B, PiB)。有了这种示踪剂的帮助,科学家们就可以在PET下仔细的观察患者大脑内淀粉样蛋白纤维的沉积情况了。上面介绍的这些随着阿尔茨海默病病程不断变化的定量检测指标现在已经被广泛地应用于多个阿尔茨海默病研究项目当中,这些标志物为我们了解各种阿尔茨海默病预防和诊疗措施的功效提供了坚实、可靠的保证。

 

发现阿尔茨海默病的遗传致病因素

在阿尔茨海默病患者人群中有很少一部分人(还不到整个患病人群的1%)在他们中年的时候就会发病,这主要是因为这些患者体内的APPPSEN1PSEN2这三个基因发生了突变。APP基因编码的是695个氨基酸组成的β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP),该蛋白在我们人体大脑的发育过程以及成年之后的多种大脑正常的生理进程中都起到了非常重要的作用。但是所有阿尔茨海默病患者体内的APP突变致病基因在编码一段大约42个氨基酸组成的Aβ区域(A b region)里或者临近这个区域的附近片段都会发生突变。PSEN1PSEN2基因分别编码两个同源的膜内天冬氨酰基蛋白酶(aspartyl proteases)——早老素1(presenilin 1)和早老素2(presenilin 2)。因此,所有这三种能够直接导致阿尔茨海默病的突变基因都直接影响了Aβ42蛋白以及相关肽段的生化反应进程,比如直接改变了APP蛋白底物或者切割这些底物的酶等。这些突变基因对于早发型常染色体显性遗传的阿尔茨海默病(early-onset , autosomal dominant AD)的外显率(penetrance),以及它们对患者神经病变、生化反应和临床表型等方面的影响都和典型的、迟发型阿尔茨海默病(typical, late-onset AD,即所谓的散发型AD)没有太大的差异,这些遗传证据都表明淀粉样蛋白致病假说是正确的,这种假说认为大脑内β淀粉样蛋白产生和清除过程长期慢性失衡是导致阿尔茨海默病发病的根本原因。携带了APPPSEN1PSEN2这三种突变基因的家族因此也就成为了研究阿尔茨海默病的热点研究对象,科学家们对他们进行了详细、全面的研究,仔细观察了他们在出现阿尔茨海默病临床症状之前(主要根据携带了相同突变基因的父母等家族其他成员出现症状时的年龄确定这个时间点)脑脊液里淀粉样蛋白、tau蛋白等多种指标随病情进展的变化情况,大脑影像学诊断方面的变化情况以及临床症状方面的变化情况等。

对家族性阿尔茨海默病的最初分析表明,患者脑脊液里的Aβ42水平早在临床症状预期出现25年以前就已经开始出现变化(下降)了。然后在大脑内就开始出现淀粉样蛋白纤维沉淀(fibrillar amyloid deposits,这可以通过PiB-PET检测发现),脑脊液里tau蛋白水平增高等现象。在大约10年之后,即临床症状预期出现大约15年以前开始出现大脑萎缩。大脑代谢水平降低以及片段式语言记忆(episodic verbal memory)功能受损则大约在临床症状预期出现大约10年以前开始出现。如果散发型阿尔茨海默病患者也遵循同样的规律,并且有交叉试验能够证实这一点,那么所有可能患上阿尔茨海默病的“疑似”人群都至少应该在临床症状出现20年之前开始关注这些生化和组织病理学方面的改变(图2)。根据之前开展的这些出现临床症状之前的阿尔茨海默病研究可以得出两点非常重要的经验,即在出现痴呆症状之前就可以观察到多个非常明显的大脑改变;以及在出现轻中度临床症状时再开始医学干预已经太晚了,这对于改善临床症状几乎于事无补。最近为专门清除体内Aβ蛋白的单克隆抗体类药物,比如bapineuzumab等开展的几项3期临床试验的结果也都证实了这第二点结论。这些药物在临床试验中无一例外的全都失败了,经过18个月的试验发现它们完全不具备明显改善阿尔茨海默病患者认知功能减退趋势的能力。这些药物只能阻止体内淀粉样蛋白进一步增多,降低患者脑脊液中磷酸化修饰的tau蛋白的水平(这是阿尔茨海默病这类神经变性疾病的一个重要表现)等。

 

图2 潜在的阿尔茨海默病治疗药物与阿尔茨海默病病情进展情况对照表。图中红色方框表示的是开发一款用于治疗阿尔茨海默病候选新药的工作流程。蓝色方框表示的是阿尔茨海默病患者从无症状期到70岁左右开始出现阿尔茨海默病早期症状这段时间里,根据目前的致病假说先后出现的各种生理病理改变,比如因为APP基因发生突变、ApoE4遗传因素或β分泌酶(β-secretase)活性增高等因素导致的Aβ积聚、沉淀等。绿色方框表示的是依阿尔茨海默病病程而分别开展的不同的临床试验项目。图中的红色X代表不推荐在表现出中度阿尔茨海默病症状的患者人群中开展临床试验。黄色X代表谨慎推荐在表现出轻度阿尔茨海默病症状的患者人群中开展临床试验。

 

 

工作方向转向预防试验研究

虽然有助于清除体内Aβ蛋白的针对Aβ的抗体类药物anti-Aβ和其它β或γ分泌酶(这些分泌酶是产生Aβ的关键蛋白)抑制剂类药物依旧有可能对仅仅表现出轻度阿尔茨海默病症状的患者带来一些帮助和改善,但是目前整个阿尔茨海默病的研究方向已经开始转到了2级预防(secondary prevention)方向,即在临床症状出现之前的诊断和治疗工作,因为科学家们相信这更加有利于减缓阿尔茨海默病的病程发展,如图2所示。科研人员将主要依据以下几点设计预防试验。即挑选携带APPPSEN1PSEN2突变基因的人群(常染色体显性遗传阿尔茨海默病家族成员)进行试验,至少在他们表现出临床症状之前2至5年开始使用可以降低或中和Aβ蛋白的药物进行医学干预。这些受试者还必须符合脑脊液中Aβ42水平降低以及PET扫描显示大脑中出现淀粉样蛋白沉积物等诊断标准,以确保他们对抗Aβ治疗会有反应。脑脊液中tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平尚未升高的受试者在刚刚开始试验时需要与脑脊液中tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平已经升高的受试者进行比较。评价药物的疗效则主要从以下几个方面进行观察,比如前面提到的利用PET或FDG-PET监测淀粉样蛋白的改变情况;利用磁共振检查监测脑容量的萎缩情况;监测脑脊液中tau蛋白或磷酸化tau蛋白的水平等等;对上述这些指标每年检测一次可以发现从什么时候开始进行医学干预能够有效的推迟阿尔茨海默病发病。当然我们都希望能够看到这些生物标志物检测结果都朝比较好的方向转变,但是即便这种情况真的发生了,患者在针对早期阿尔茨海默病患者不那么敏感的全面性的认知能力测试(global cognitive tests),比如阿尔茨海默病认知能力量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale –cognitive subscale,ADAS-cog)、精神状态检测缩略量表(MiniMental State Examination, MMSE)等方面的表现不一定会有明显的提高,可能只会在稍具难度的认知功能测试(challenging cognitive tests,这是针对早期阿尔茨海默病患者最灵敏的一个检测项目,包括片段式记忆能力、词汇学习能力以及回溯能力等)等项目上起到一定的减缓测试分数进一步下降的作用。将阿尔茨海默病相关生物标志物检测结果与片段式记忆力等认知能力测试结果结合起来可以有效的判断试验药物是否能够在3至5年内推迟疾病的发生和发展。

最近一个由美国国立健康研究院(NIH)和Genetech公司共同资助的学术科研机构已经获得了主管部门的批准,可以开展二级预防临床试验,他们将使用crenezumab这种药物对大约300名尚未表现出临床症状的阿尔茨海默病高危人群进行抗Aβ预防试验。这个受试人群主要来自哥伦比亚,他们体内的早老素1蛋白全都发生了Glu280→Ala280突变(即正常情况下第280位上的谷氨酸突变成了丙氨酸);还有一小部分来自美国,这些由显性遗传阿尔茨海默病协会(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)推荐的受试者体内的早老素蛋白发生了另外一种突变。阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association)、DIAN以及几家制药公司也联合向NIH提交了一份申请,他们也计划针对常染色体显性遗传的阿尔茨海默病人群开展一次二级预防试验。

除了针对这些比较少见的常染色体显性遗传的阿尔茨海默病人群开展预防试验之外,我们更需要尽早针对比较常见的、迟发型阿尔茨海默病,即所谓的散发型阿尔茨海默病人群开展预防试验,这个工作的意义更加重大。根据载脂蛋白E(apolipoprotein E)的基因型对受试人群进行区分会比较有帮助,这是因为和E3或E2等位基因携带者相比,在E4等位基因携带者体内β淀粉样蛋白的水平更高,他们患上阿尔茨海默病的几率也更高,而且治疗药物对他们的副作用也有所不同。比如在bapineuzumab(这是一种抗Aβ的人源化单克隆抗体)的II期临床试验中就发现E4等位基因携带者进行核磁共振成像扫描时更容易出现特征性的异常图像ARIA-E,即淀粉样蛋白相关异常水肿或渗出图像(amyloid-related imaging abnormality–edema or effusion),这种图像之前也经常被称作血管性水肿(vasogenic edema)。这可能是因为在E4等位基因携带者脑内微血管周围的淀粉样蛋白更多所导致的。虽然在所有受试者当中只有少部分人在接受了这种被动抗Aβ免疫疗法之后会出现ARIA-E,而且这也不会给他们带来非常明显的不适,但是这依旧很有可能会给这部分人的精神状态带来细微的影响,甚至会让抗Aβ免疫疗法在患者认知功能改善方面的治疗效果大打折扣。不过在某些同样采用了抗Aβ免疫疗法的试验当中就不太需要事先对受试者进行E4等位基因的分型操作,比如使用目前大热的β或γ分泌酶抑制剂类药物的临床试验就不需要这样做。可以等到整个试验结束之后再根据试验结果确定是否需要进行载脂蛋白E的基因分型。由NIH资助的阿尔茨海默病研究协会(Alzheimer ’s Disease Cooperative Study group)现在正在计划在散发型阿尔茨海默病人群中使用抗Aβ疗法开展一次2级预防试验,他们现在基本上已经完成了试验的计划工作。

 

临床症状出现之前的种种征兆

在我们把关注点前移的时候通过腰椎穿刺进行脑脊液检测的重要性就凸显出来了,不过对这么多受试者进行腰椎穿刺可不那么容易。对于阿尔茨海默病患者来说,脑脊液检查可谓是一个最最重要,也最有意义的生化检测手段,因为它可以实时的反映出我们体内疾病的变化情况。Aβ蛋白的具体长度,尤其是Aβ42 、Aβ40和Aβ38,tau蛋白以及磷酸化tau蛋白的含量都可以通过脑脊液检查进行非常精确的定量分析,临床医生们也可以根据检测结果随时并且同时掌握与致病性相关的Aβ蛋白的情况以及与神经病变相关的tau蛋白的情况。利用APP转基因小鼠开展的临床前研究发现,tau蛋白的表达对于Aβ蛋白,包括与神经功能受损相关的可溶性的Aβ蛋白寡聚物的形成都至关重要,能够导致神经细胞营养不良、细胞骨架塌陷等细胞毒性反应以及促使小鼠出现行为能力损伤等表现。将来还会继续开展其它的脑脊液检测项目,比如某些神经元蛋白检测、单核细胞或神经胶质细胞来源的细胞因子检测以及某些脂质或金属离子的检测等等,这些脑脊液检测结果可以为我们提供一个更加完善和细致的阿尔茨海默病生化异常图谱,这些检测指标也都有望成为与阿尔茨海默病相关的生物标志物。

过去大家都认为腰椎穿刺很痛苦,患者都不太容易接受,不过这都已经是老黄历了。在欧洲,有一些研究人员早在几年之前就已经开始对已经出现或尚未出现阿尔茨海默病症状的志愿者进行定时腰椎穿刺,采集他们的脑脊液标本进行科学研究了。在这方面美国的研究人员还需要努力,尽早迎头赶上。由NIH和多家生物制药公司资助的阿尔茨海默病神经影像学模拟组织(Alzheimer Disease Neuroimaging Imitative, ADNI)以及其他几家阿尔茨海默病研究机构已经为脑脊液检查制定出了详细的诊断标准。阿尔茨海默病患者以及他们的家人现在对腰椎穿刺检查的接受度都非常高,因为他们都知道脑脊液检查对于疾病的诊断和治疗效果的评估有多么重要,而且现在在门诊就可以进行腰椎穿刺操作,整个过程非常便捷而且很安全。最理想的状态是每一家从事阿尔茨海默病研究的科研机构和临床试验中心都拥有一至两名有经验的医师,可以像开展关节镜检查(arthroscopy)一样常规开展腰椎穿刺操作。虽然通过PET扫描了解大脑内淀粉样蛋白的水平也非常有助于在患者发病之前掌握病情的进展情况,但是脑脊液中Aβ42水平降低也具有同样的诊断意义,它们都能反映出脑内淀粉样蛋白的沉积状况,可是脑脊液检查在经济方面的优势是显而易见的。

可惜的是,上面介绍的这些情况全都反映出我们目前不能通过生化检查对药物的疗效进行有效判断的无奈现实。不过阿尔茨海默病研究界总是喜欢用血脂检测结果对冠心病的意义来打比方,能够有效降低血液中低密度脂蛋白含量的他汀类药物(statin)虽然并没有明确的证据证实它们有助于降低心肌梗死的发病率,但还是获得了FDA的批准,可以用于冠心病患者,直到好几年之后才得到了明确的临床证据证实他汀类药物的确有助于降低心肌梗死的发病率。能够出现这种“诡异的”情况主要是因为流行病学研究以及致病机制研究都发现血脂升高以及脂蛋白出现异常情况都是罹患冠心病的高危风险因素。现在阿尔茨海默病研究也遇到了同样的情况,即大量的研究都证实脑脊液检查和影像学检查都表明脑脊液中Aβ42和tau蛋白的水平以及大脑中淀粉样蛋白的沉积情况也都是阿尔茨海默病的高危风险因素。既然他汀类药物是经过多年的临床实践才被证明的确具有降低冠心病发病率和致死率的作用(这同时也证实了高血脂可以导致冠心病的致病假说),那么在阿尔茨海默病研究领域是否也可以采用同样的方式呢?既然神经病理学研究、遗传学研究、致病机制研究、生物标志物改变以及药物试验研究全都指向了Aβ42在疾病早期的致病作用,我们认为阿尔茨海默病研究领域就应该采用和对待他汀类药物一样的对待方式对待抗Aβ药物。

虽然在开展2级预防试验时科研人员们对生物标志物进行检测的同时也总是会进行敏感的记忆力测试,不过只要能够确定降低淀粉样蛋白的药物是安全的,那么药物监管部门最看重的还是大脑和脑脊液中Aβ和tau蛋白的水平有没有发生确定的、具备统计学意义的改变。如果长期使用这些药物都不会发生明显的毒副反应,那么只要这些药物可以在生物标志物水平发挥作用,我们就可以像使用他汀类药物一样使用这些药物,以确定它们是否有助于改善阿尔茨海默病患者的临床症状,提高患者们的生活质量。调查发现有很大一部分患者及其家人都表示非常愿意接受这种试验,因为现在我们对这种疾病也没有更好的办法了。针对目前比较被大家接受的淀粉样蛋白致病假说开发的药物只要是安全的,那么就应该根据生物标志物的检测结果对这些药物的疗效进行评价,就和评价其它的慢性致命性疾病的治疗用药疗效一样。

 

Aβ之外的其他理论

为什么大家关注的重点全都集中在针对Aβ发挥作用的药物上呢?最主要的原因就是全世界许多实验室各自得到的大量试验证据都表明Aβ蛋白失稳(dyshomeostasis)在阿尔茨海默病早期发病过程中起到了非常大的致病作用。但是尽管如此,有关Aβ致病机制以及它作为药物作用靶点是否合适的问题还是存在不少值得商榷的地方。围绕这个问题,最主要的争论焦点就在于我们是否错误的解读了试验数据和研究目标。下面让我们通过两个例子来具体的说明一下。第一个引起广泛争议的问题就是Aβ究竟是导致阿尔茨海默病发病的原因还是疾病发生之后产生的结果。关于这个问题我们现在几乎已经可以得到确切的答案了,那就是两者兼而有之。当APP蛋白或早老素蛋白发生突变之后,Aβ过表达似乎是第一个可以被检测到的,与阿尔茨海默病相关的证据。但是在绝大多数情况下更准确的情况应该是Aβ蛋白的合成与清除过程发生了紊乱才对,这才是在几乎每一位阿尔茨海默病患者体内都会发生的真实情况。但是我们现在还不知道为什么会出现这种情况。现在已经被确定的原因包括编码载脂蛋白E的ε4等位基因中的一个或者两个发生了突变。过去我们曾经将携带这些突变基因的阿尔茨海默病患者看作是散发型患者,不过现在我们已经知道载脂蛋白E4是除年龄之外最大的阿尔茨海默病高危风险因素。确凿的证据表明,载脂蛋白E4会降低大脑神经细胞清除Aβ蛋白的能力,同时还能增强大脑组织里神经细胞胞外Aβ聚合物的稳定性。不过研究也发现了其它的,非Aβ途径的证据,比如tau蛋白途径致病机制。虽然我们不能下结论说在ε4等位基因携带者(在所有阿尔茨海默病患者群体中可能至少有一半都属于这种情况)体内Aβ是唯一的一条致病机制,但是可以降低Aβ表达量(比如β或γ分泌酶抑制剂)或者增加Aβ清除能力的药物(比如抗Aβ抗体或Aβ疫苗)应该还是具有治疗阿尔茨海默病的功效的。简而言之,Aβ既是导致阿尔茨海默病的病因也是疾病发生之后产生的一种结果。

第二种误解就是认为降低阿尔茨海默病患者体内Aβ的水平是很危险的,因为持这种观点的人认为这种疗法会使患者丧失Aβ蛋白的正常功能。患者大脑里Aβ蛋白的水平其实在他们表现出临床症状之前的很多年就已经在增加了,现在还没有一种方法可以将他们脑内Aβ蛋白的水平调节至正常的生理水平,这就和他汀类药物也不能将血脂降低到正常水平一样。那么在人体的进化历程中,APP蛋白的水解产物Aβ蛋白是否具有其它APP蛋白水解产物所不具备的、而又十分重要的生理功能呢?这个问题现在也是一大研究热点。比如最近就有报道称Aβ40和Aβ42蛋白对外周淋巴组织和骨髓细胞的功能有调节作用。在多发性硬化症(multiple sclerosis)小鼠动物模型实验中发现这两种蛋白可以减轻自身免疫性脑脊髓炎(encephalomyelitis)的症状。但是要降低阿尔茨海默病患者脑内原本已经过高的可溶性Aβ蛋白的水平,使其降低到生理水平之下还真不是那么容易办到的。

上述这些围绕着Aβ致病假说展开的争论一直就没有停息过,不过这也不妨碍继续开发降低Aβ水平治疗药物的研究工作。但是与此同时,我们也不应该放弃那些不是瞄准Aβ靶标的药物,也应该为它们多开展一些临床前研究和临床研究工作。比如降低tau蛋白水平或者下调中枢和外周炎症细胞活性的药物等等。可不幸的是,这些“旁门左道”远不如旨在降低Aβ水平的“武林正道”受大家欢迎。可是正因为如此,在不放弃开发Aβ靶向药物的同时我们就更加应该加大在这些方面的投入。目前对阿尔茨海默病研究的资助力度还不够,只能部门满足科研工作的需求,全社会每年对阿尔茨海默病患者医疗费用的资助力度也不够,在整个医疗支付体系里连1%都不到。

 

其他可以降低阿尔茨海默病患病风险的非医疗手段

我们对环境因素与阿尔茨海默病之间关系的认识远不如我们对阿尔茨海默病遗传风险因素的认识那么深入。不过我们并没有忽视环境因素的作用,近年来这方面的研究也正在逐渐开展起来。身体锻炼、认知能力锻炼、更高的受教育水平以及多参加社会活动等良好的生活方式也有助于降低痴呆症,尤其是阿尔茨海默病的发生机率。有氧运动具备保护作用可能是因为通过有氧运动可以提高心血管的柔韧度,增加脑血管的供血量,不过也有可能是因为有氧运动真的可以改变阿尔茨海默病的自然病程,比如可以改善Aβ的积聚情况或者改善神经营养不良的情况等。更高的受教育程度以及活到老学到老的生活态度也有助于降低罹患阿尔茨海默病的风险,或者对病程发展起到一定的改善作用。在小鼠动物模型实验中发现,环境的新颖程度越高则脑内淀粉样蛋白的水平会越低,神经解剖学以及行为方面的异常情况也会越少、越轻。老年人多参加社交活动也会降低包括阿尔茨海默病在内各种痴呆症的发生几率,减慢病程的进展。根据我们对阿尔茨海默病现有的了解发现,改变生活方式,尤其是老了以后再改变还不足以阻止疾病发生。不过长期坚持更加健康的生活方式,还是可以起到推迟发病年龄,并且减缓病情发展速度的效果的。由于我们现在还缺少一种安全的治疗手段,加上随着老龄化问题不断加剧而出现的阿尔茨海默病对全社会医疗成本的压力不断增加的严峻现实,所以这些可以降低阿尔茨海默病患病风险的非医疗手段也是值得深入研究的一个领域。

 

总结经验赢得胜利

要治疗阿尔茨海默病这样一种发病机制复杂的慢性疾病其难度不亚于治愈艾滋病或癌症,所以科学家们也是饱尝了失败的痛苦。不过经过精心的试验设计,开展预防研究将有望改变这一状况。可以通过生物标志物检测来判断药物的疗效,不过在认知能力测试方面可能不会有太好的表现。尽管患者本人、家属和临床医生们已经经历了太多的希望与失望,但是最近几次失败的临床试验也并非让我们一无所获。通过这些失败的教训我们可以得到更加明确、具体的信息,比如可以知道哪些药物可能有效,哪些没效,下一步该怎么走等。作为全社会来说,我们必须加大对阿尔茨海默病科研工作的支持力度,并且应该知道哪些领域是需要重点支持的。我们也需要拓宽视野,不要只盯着Aβ不放,也要看看针对其他靶点的药物;也不要只关注已经出现临床症状的患者,看看刚刚出现甚至还没有出现临床症状的那群人也许会有更大的发现。一旦发现了对生物标志物,甚至是认知功能有改善的药物就应该立即在中年ApoE4等位基因携带人群中开展预防试验,确定保护效果。一定要时刻用丘吉尔的那句名言提醒自己,“我们决不放弃”,因为这就是阿尔茨海默病患者和他们的家人对我们的期望和要求。

 

 

原文检索:

Dennis J. Selkoe. (2012) Preventing Alzheimer’s Disease. Science, 337:1488-1491.

YORK/编译

 

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