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shRNA表达克隆

父亲的年龄越大,传递给后代的突变越多

Sep 04, 2012 No Comments

父亲的年龄越大,他们的精子内就携带有更多的突变——他们的孩子也会遗传到更多的突变。

 

 

基因组学研究能够说明父亲年龄与疾病(如自闭症)之间的关联。

在20世纪30年代,遗传学先驱J. B. S. Haldane发现,在有血友病(haemophilia)长久病史的家族中存在着一种奇特的遗传模式。引起这种凝血障碍性疾病的“问题性”突变通常存在于父亲传递给女儿的X染色体上,而不是在母亲传递的X染色体上。Haldane据此提出,相比于母亲而言,孩子从父亲身上继承了更多的突变;然而他也承认,在未来许多年以内,我们还难以看到科学界该如何证实或推翻这一假设。”

最终这一年还是到来了:研究者们对几十个冰岛家庭进行全基因组测序(whole genome sequencing),最终给出了Haldane困扰已久的科学证据。此外在《自然》(Nature)杂志上发表的一项研究结果发现,男性做父亲时的年龄能够决定他们的后代将遗传多少突变。如果男性在三、四十多岁,甚至更大时做父亲,那么其后代出现自闭症(autism)、精神分裂症(schizophrenia)或由新突变引起的其它疾病的几率就会增加。文章的第一作者Kári Stefánsson是位于冰岛雷克雅维克的基因解码公司(deCODE Genetics)的首席执行官,他指出,我们做父亲时的年龄越大,就越有可能将我们携带的突变传递给下一代;而我们传递的突变越多,就越有可能出现一个有害的突变。

在DNA结构被确定之前,Haldane进行了多年的研究,正确地解释了为何父亲能传递更多突变。精子细胞通过分裂,持续生成精子,而每次分裂都将产生新的突变。相比之下,女性生来便具有了一生所需的卵细胞。

Stefánsson所在的公司维护着大多数冰岛人的遗传信息。Stefánsson将78个三口之家(母亲、父亲和孩子)的全基因组测序结果进行了比较。他的研究团队搜寻那种孩子携带、而父母亲均不携带的突变,这种突变可能是由卵细胞、精子或胚胎自然产生的。这篇文章详细报道了这项迄今为止最大的核心家庭研究。

父亲传递的新突变数量是母亲传递的四倍左右:父亲平均为55个,母亲平均为14个。而男性做父亲时的年龄是引起后代基因组中新突变数量存在变化的重要原因:随着做父亲时的年龄增加,传递的新突变数量呈指数级增加。Stefánsson的研究团队估计:与20岁时做父亲的男性相比,36岁时做父亲的男性传递给后代的突变数量为他们的两倍,而70岁时做父亲的男性将传递八倍以上的突变。

研究者们估计,1980年出生的儿童携带有60个新突变,而2011年出生的冰岛儿童携带有70个新突变;而在此期间,男性做父亲时的平均年龄从28岁增加到33岁。

这些突变中大多数是无害的,但是Stefánsson的研究团队却发现了一些已被证实与疾病(譬如自闭症和精神分裂症)相关的突变。Stefánsson与其他遗传学专家指出,这项研究并未证明年长的父亲比年轻的父亲更有可能传递疾病相关的基因或其它有害基因,但是它也强烈地暗示了这种可能性的存在。

以往有大量研究表明,儿童患自闭症的危险度随着父亲年龄的增加而增加。而今年发表的三篇相关文章也确定了几十个与自闭症有关的新突变,并且发现这些突变来源于父亲的可能性是来源于母亲的四倍以上。

这些研究结果有助于解释为什么自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)发病率会显著增加:今年,位于乔治亚州亚特兰大市的美国疾病预防与控制中心(US Centers for Disease Control and Prevention)报道指出,目前,每88个美国儿童中,就有一个儿童被诊断患有自闭症谱系障碍,比2007年的发病数量增加了78%。洛杉矶加利福尼亚大学(University of California)的神经生物学专家Daniel Geschwind指出,导致自闭症谱系障碍发病率显著增加的部分原因是因为自闭症的诊断标准更好、更具有包容性;但是新突变可能也是发病率增加的一种重要因素。他说:“我觉得我们将在父亲年龄较大的地方发现,自闭症的发病率更高。”

波士顿麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的遗传学家Mark Daly长期以来从事自闭症领域的研究;然而,他说:“男性做父亲时的年龄增加,这并不大可能是导致自闭症发病率增加的全部原因。”他强调指出,自闭症具有高度遗传性,但是大多数患者并不仅仅是由某个新突变所引起的,因此,一定存在有一些遗传自父母亲的易感因素不同于精子中出现的新突变。

历史证据表明,父亲的年龄较大——这并不大可能预测是否存在有遗传危机。从十七世纪到十八世纪之间,冰岛男性做父亲时的年龄比现今男性的年龄要大得多,平均为34岁至38岁。此外,Stefánsson指出,遗传突变是自然选择的基础。他说:“你也可以反驳道,那些对下一代有害的遗传突变,可能对我们整个物种的未来是非常有利的。”

 

 

原文检索:

Ewen Callaway. (2012) Fathers bequeath more mutations as they age. Nature, 488(7412): 439.

邓棋霏/编译

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