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治疗阿尔茨海默病——防患于未然

Sep 03, 2012 No Comments

预计明年即将启动的三起最新的临床试验将对阿尔茨海默病高危人群进行试验,因为科学家们想知道这种疾病是不是能够被扼杀在萌芽状态。

阿尔茨海默病(ALZHEIMER’S DISEASE)“盘踞”在Matthew Reiswig家族里已经有好几代人的时间了。据目前在美国俄克拉荷马州一家咨询公司担任创意总监的Matthew Reiswig介绍,他的爷爷就是在42岁时出现了痴呆的症状。Reiswig的爷爷一共有13名兄弟姐妹,14名子女,在这14名子女当中有10个都患有早发型阿尔茨海默病(earlyonset Alzheimer’s disease)。Reiswig的爸爸和其中一位叔叔分别在50岁和38岁时就表现出痴呆的症状。Reiswig很清楚自己有50%的机率会患上这种疾病,也许就在十年之内吧。因为他也携带了家族的突变基因。

阿尔茨海默病对于我们绝大部分人来说都非常遥远,就好像在遥远天边的一块云朵,可能只会等我们老了以后才有可能飘到我们头上,也或者我们到死也见不到它。但是在全世界大约有500个家庭却没这么幸运,他们无时无刻不在承受着巨大的压力,担心这种疾病会突然降临在自己或者亲人的身上,这是因为他们都属于遗传性早发型阿尔茨海默病家族的一员。Reiswig一家就是非常典型的案例。这种家族的成员都携带着非常典型的基因突变,这种突变一般都发生在3个基因中的某一个上面,虽然数量不多,但却是决定性的,只要携带了这种突变就一定会患上阿尔茨海默病。所以这些阿尔茨海默病家族现在也成了科研人员们关注的重点,因为阿尔茨海默病研究即将进入一个全新的阶段。科学家们预计在明年开始一个新的临床试验项目,针对目前还没有表现出痴呆症状的人群进行干预,看看能不能阻止阿尔茨海默病发病。

科学家们之所以决定开展这个新的临床试验项目是因为在前面近十年的阿尔茨海默病研究工作当中屡受打击。眼看着一个又一个在前期研究工作中都表现得挺有希望的治疗新药或疗法在后期的大规模临床试验中败下阵来,他们决定另辟蹊径,寻找其它应对方案。最近发生的一个事件又给科研人员们带来了“一记重锤”,辉瑞制药公司(Pfizer)和他的合作伙伴们近日就宣布将暂停bapineuzumab药物的开发工作。Bapineuzumab也是非常有希望的一款新药,已经进行了两次大规模的临床试验,结果却发现它对轻中度阿尔茨海默病患者的智力表现起不到丝毫的改进作用。一而再再而三的失败让科学家们不得不冷静下来重新思考这样一个问题——阿尔茨海默病的发病机制,即β淀粉样蛋白(β amyloid)沉淀致病机制真的靠谱吗?这些沉淀的蛋白真的能够杀死我们大脑里的神经元细胞,破坏我们的记忆和思维能力吗?不过还有一部分人认为致病机制应该没问题,问题可能出在我们动手太晚了,如果尽早进行治疗应该还是会有效果的,比如在不可逆性脑损伤出现之前就进行干预还是有可能阻止阿尔茨海默病发病的。

这些即将开展的新临床试验项目就是想要验证第二种想法。这些临床试验项目主要由几家大型的制药公司、美国国立健康研究院(NIH)和几个民间慈善基金共同出资提供资助。Reiswig和他的哥哥都准备参加由美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis in Missouri)的教授们建立的显性遗传阿尔茨海默病协会(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)主办的一个临床试验项目。另外一个由阿尔茨海默病预防协会(Alzheimer’s Prevention Initiative, API)主办的临床试验项目则招募了哥伦比亚的一个阿尔茨海默病遗传家族。第三个采用抗淀粉样蛋白疗法的临床试验项目选取的试验人群则有所不同,他们招募的全是没有携带突变基因的“正常”人群,但是这些人通过大脑MRI扫描检测都能在大脑组织中找到淀粉样蛋白沉积物。这三个预计在明年启动的临床试验项目将是迄今为止围绕淀粉样蛋白沉淀致病假说开展的最为严格的临床试验研究项目。

 

Matthew Reiswig一家的家庭合影。Matthew Reiswig就是中间穿红T恤的那位,和他同一排左边第二位是他的哥哥Marty,他们俩都加入了DIAN临床试验项目。最后一排的老爷爷就是他们俩的父亲Lawrence,一位早发型阿尔茨海默病患者。

 

与痴呆作斗争

全世界的阿尔茨海默病患者大约有3500万,而且据估计随着全球老龄化问题的加重,到2050年时这个数字还将翻3倍,所以公众迫切需要找到一个可以预防阿尔茨海默病的方法,可想而知嗅觉敏锐的商人们会是一种什么样的急迫心情了。但是不论是出于伦理道德方面的考虑还是出于实际操作方面的考虑,在普通人群中进行预防药物或措施的实验都不太可行。因为我们普通人患上阿尔茨海默病的机率是非常低的,几乎不可能预测出谁将来会患上这种疾病。所以我们招募好几千人进行临床试验,给他们长期服用抗淀粉样蛋白的药物,让这些人承受未知的用药风险,可也许他们一辈子也不会患上这种疾病,这种行为是非常不符合伦理道德规范的。幸好还存在Reiswig家庭这样的遗传性阿尔茨海默病家族,我们可以很清楚地知道他们是否携带了致病基因,也可以准确地判断他们会不会患上这种疾病,所以让他们参加这种临床试验只会利大于弊,而且我们也可以得到清楚的试验结果,知道药物是否有效。

在群山环绕的咖啡豆种植地——哥伦比亚的麦德林市(Medellín, Colombia)有一个世界上最大的阿尔茨海默病家族,神经学家Francisco Lopera已经对他们进行了连续数十年的跟踪研究,这个家族也将是API临床试验的重点试验对象。Lopera接触到的第一位病人是一位47岁的痴呆男性患者,那还是在1984年,他当时正是Antioquia大学医学院(University of Antioquia Medical School)的一名神经科住院医生。接下来,Lopera在上个世纪的八九十年代对整个麦德林地区进行了仔细的走访,同时还要与各个药厂以及游击队周旋,就这样他最终拼凑出了完整的遗传性阿尔茨海默病患病家族族谱。在上世纪90年代中期,Lopera和美国加州大学圣巴巴拉分校(University of California,Santa Barbara)的神经生物学家Kenneth Kosik开展了合作并最终发现了这个家族的致病基因——PSEN1突变基因。在这个拥有5000人的大家族里大约有1500人都携带了这种突变基因。

 

神经学家Francisco Lopera(图左)和他的合作者神经科学家Kenneth Kosik(图右)正在分析哥伦比亚的阿尔茨海默病家族族谱。

 

即将在哥伦比亚进行的API试验将检测由罗氏制药公司的子公司Genentech公司开发的抗淀粉样蛋白抗体类药物crenezumab在阿尔茨海默病的预防方面有何作用。据API项目的负责人之一Eric Reiman和美国凤凰城Banner阿尔茨海默病研究所(Banner Alzheimer’s Institute in Phoenix)的Pierre Tariot介绍,他们会对100名突变基因携带者进行试验,每两周给他们注射一次crenezumab。API项目之所以选择对crenezumab进行试验,是因为动物研究表明这种药物可以有效地清除好几种不同的β淀粉样蛋白。而且crenezumab还没有其它抗淀粉样蛋白药物的副作用,即有可能导致血管渗漏,引起脑组织水肿或形成微出血灶,不过这种情况的发生机率比较低。Genentech公司自己在轻中度阿尔茨海默病患者人群中进行的临床试验至今还没有发现过这种副作用,所以使用crenezumab药物可以选择比较大的用药剂量。

在哥伦比亚进行的这个临床试验项目还会选择100名突变基因携带者作为安慰剂对照,另外100名没有携带突变基因的家族成员作为阴性对照。Reiman认为设立最后这个阴性对照组非常有必要,因为几乎没人想知道自己是否携带了致病突变基因。让没有携带突变基因的普通人参加试验就起到了“混淆视听”的作用,这样就没人知道试验参与者的遗传背景情况了。参加试验的突变基因携带者们可以是只有30岁的年轻人,只要他们的父母在45岁以前患上了阿尔茨海默病他们就都可以接受crenezumab的治疗。

研究人员进行药效判断的第一个指标就是认知(cognitive)能力方面的改善情况,但同时也会对生物标志物、大脑MRI扫描等指标进行检测和评判。整个临床试验预计需要5年左右的时间。Lopera表示这些家族成员都非常踊跃地想参加这个试验项目,因为经过前面这么多年的研究和失败,这些家庭似乎都已经要绝望了,这次这个新项目又给他们重新带来了希望。Lopera认为,这是他们第一次能够提供一个切实的治疗选择方案。

 

三大临床试验

Reiswig等人计划参加的DIAN项目则和上面这个项目截然不同。凡是携带了PSEN1突变基因、PSEN2突变基因和APP突变基因这三种与早发型阿尔茨海默病相关的突变基因的人全都是DIAN项目的招募对象。据项目的负责人,美国华盛顿大学(Washington University)的Randall Bateman介绍,在试验的第一阶段将对3种不同的药物进行检验,这大约需要两年左右的时间。不过现在还没有最终确定选择哪3种药物进行试验,但可以明确的是,所有这3种药物全都是针对β淀粉样蛋白的药物,既可以是降低β淀粉样蛋白产量的药物也可以是加快其清除的药物。

DIAN项目在这个阶段主要将对生物标志物进行检测,以此来判断试验药物的疗效。DIAN项目的试验人员最近在早发型阿尔茨海默病家族成员中发现,他们大脑中的病理变化会先于认知功能障碍而提前出现。DIAN项目组于今年7月11日在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表了一篇文章(详细内容请见:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202753),介绍了他们对128位临床试验志愿者的研究结果。他们发现这些志愿者脑脊液中的β淀粉样蛋白的浓度在阿尔茨海默病发病前25年时下降了。这种现象说明我们人体会在大脑中产生β淀粉样蛋白之后努力将它们通过循环系统给处理掉。大脑磁共振扫描也能够在认知功能障碍等阿尔茨海默病症状出现的15年之前就发现大脑中的淀粉样蛋白沉积灶和脑组织萎缩的情况。除此之外,在这个试验的第一阶段科,学家们还将对其它一些指标进行观测,比如认知能力(cognitive performance)等,然后根据试验结果再选择最有希望的一两种药物进行后续的试验。

和API项目一样,DIAN项目也将出于照顾试验参与者情绪着想的目的招募没有携带突变基因的遗传性阿尔茨海默病家族成员参与试验。不过这两个试验项目也都提供了遗传检测项目和遗传咨询服务,供那些想了解自己遗传信息的志愿者无偿使用。Reiswig就是为数不多的想知道自己遗传背景信息的人中的一个。他一直都认为他自己是突变基因的携带者,所以他和他的老婆也一直以这个为前提生活着,他们把所有的钱都花在度假上了,几乎没有给自己留什么养老金。如果检测结果表明他真的是突变基因携带者,那么Reiswig就要像其他人那样好好地和自己的孩子们交交心。他还会给自己拍一段视频,让孩子们以后还能看到他们的爸爸在没有发病之前是什么样子,头脑有多么清醒。因为他的孩子们已经永远不可能知道他们的爷爷当年没有得病时是什么样子了,所以不能让这个遗憾继续下去。

 

 

 

 

>>>更多阅读:如何向每个人介绍他们的阿尔茨海默病患病风险评估结果<<<

如果阿尔茨海默病已经被深深地刻在了你的基因里,你愿意知道事实的真相吗?据即将开展阿尔茨海默病预防研究的科研人员们介绍,绝大部分人关于这个问题的答案都是“不愿意”。所以为了满足大部分人的需求,这些临床试验也不会公布试验参与者的遗传检测结果。但是人们对于其它不是像基因突变这么肯定的风险评估结果也持有同样的态度吗?

据美国哈佛大学的医学遗传学家,同时也是阿尔茨海默病风险评估及医学教育首席科学家的Robert Green介绍,其实很多人都想知道他们自己是不是所谓的ApoE4突变基因携带者,我们知道如果携带了这种基因会使我们以后患上阿尔茨海默病的风险增加3倍。在近十年里,Green和他的同事们一直都在研究如果将ApoE4突变基因的检测结果告诉检测者本人会产生什么样的后果。Green发现如果某位身体健康的检测者发现自己是ApoE4突变基因携带者,他们也能够泰然处之。他们可能不太会像我们想象的那样赶紧问医生有没有什么药可以吃吃来解决这个问题。大部分人在得知这个检测结果之后只会采取一些其它的非医疗手段,比如购买一份长期的医疗保险或者加入一些阿尔茨海默病民间组织等。

除了前面介绍的这两个临床试验项目之外,第三个即将开始的临床试验项目就是针对无症状的阿尔茨海默病人群开展的抗淀粉样蛋白治疗项目(Anti-Amyloid Treatment of Asymptomatic Alzheimer’s, A4)。该项目将招募存在另外一种患病风险因素,即大脑中已经出现了β淀粉样蛋白沉积灶的志愿者参加临床试验。据美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的伦理及健康政策研究专家Jason Karlawish介绍,和遗传检测结果的判断价值不同的是,我们现在对这种大脑MRI扫描发现的脑部β淀粉样蛋白沉积灶的预测价值还不是十分肯定。Karlawish也将担任此次A4临床试验研究的首席伦理顾问,负责整个试验的伦理道德问题。所有参与试验的志愿者都必须同意对他们进行大脑磁共振扫描,对脑内的淀粉样蛋白沉积情况进行彻底的了解,而Karlawish等人则需要对这些志愿者介绍并解释扫描检查结果,并且解答他们提出的种种问题。在整个试验期间科研人员还将对志愿者的情绪和生活方式转变情况进行实时的监测,同时还要评价β淀粉样蛋白检测结果与志愿者认知水平之间的关系以及在预测未来是否会发病方面的实际预测价值。

在今年的早些时候florbetapir获准上市,这是一种能够与脑内β淀粉样蛋白结合的放射性示踪药物,它可以帮助我们在正电子发射断层扫描仪(positron emission tomography scan)下清楚地看到大脑中哪些部位存在β淀粉样蛋白沉积灶。据Karlawish介绍,有越来越多的医生们已经开始采用这项新技术了。Karlawish希望他的研究可以给临床医生们提供一些帮助,让他们在向每个人介绍他们的阿尔茨海默病患病风险评估结果时能够更加得心应手。

 

 

 

提前扫描

A4试验项目与API和DIAN项目都不同,因为A4想要预防的不是突变基因的致病作用,而是更为大家熟悉的β淀粉样蛋白沉淀的致病作用。据这个项目的首席研究员之一,美国哈佛大学的Reisa Sperling介绍,A4试验项目计划招募年龄在70岁或以上的,大脑磁共振扫描显示脑组织中已经出现β淀粉样蛋白沉淀的老年人参加试验。

A4试验项目计划在3年内招募500名这种β淀粉样蛋白检测结果为阳性的志愿者,以及500名β淀粉样蛋白检测结果为阴性的志愿者参加双盲试验,同时将对这些志愿者进行认知水平检测作为判断药物疗效的指标。他们还将选择另外500名β淀粉样蛋白检测结果为阴性的志愿者作为平行对照,对他们不进行任何的治疗和干预。Sperling表示,他们将在今年年底之前确定一种药物作为试验用药,因为到时候才能够获得更多有关bapineuzumab和solanezumab这两种抗淀粉样蛋白药物的临床试验信息,其中由美国礼来制药公司(Eli Lilly)开发的抗体类药物solanezumab正在进行的是III期临床试验。即便这两种药物在治疗阿尔茨海默病患者的临床试验中全都失败了,也不表明它们不适合用于预防阿尔茨海默病。

A4试验项目也会设立一个专门的伦理小组,实时掌握检测结果对志愿者会造成什么样的心理压力和影响。Sperling指出,这实在是一个难得的好机会,可以看看普通人在得知自己可能患上阿尔茨海默病的风险有多大之后会是一个什么样的反应。”

 

万众期盼的结果

其实这些临床试验不论成败都非常有意义。即便试验全都失败了,也能够证明最近“风头正劲”的可以改变阿尔茨海默病病程的理论不太能够站得住脚,而且还有可能彻底推翻淀粉样蛋白致病假说。

但是如果试验成功了,哪怕只是取得了非常小的一点成绩对于整个阿尔茨海默病研究领域来说也会是一个巨大的成就。虽然学界对早发型和晚发型阿尔茨海默病的致病机制是否一致这个问题上还存在争议,但是大部分学者都认为是差不多的,也就是说如果对早发型阿尔茨海默病患者有效,那么对所有的阿尔茨海默病患者就都应该有效。所以我们还应该对ApoE4突变基因携带者进行一次临床试验。

不论这三个临床试验的结果如何,数百万翘首以待的人们终将得到一个结果。

 

 

原文检索:

GREG MILLER. (2012) Stopping Alzheimer’s Before It Starts. Science, 337:790-792.

YORK/编译

 

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