研究人员发现抗糖尿病的新型机制——有望开发新一代疗法
来自斯克里普斯研究所以及美哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的科学家一起发现了能大大提高胰岛素敏感性以及降低患II型糖尿病和心血管疾病风险的新型机制。这为开发新一代抗糖尿病疗法打下了坚实基础。这项关注激动剂——脂肪调节蛋白PPARy的新研究发表在《自然》（Nature）上。
美国糖尿病协会称，美国至今有接近24,000,000名儿童及成人罹患II型糖尿病或相关疾病。目前这个领域的研究人员非常热衷寻找一种药物——能提高胰岛素敏感性但不会提高脂肪细胞活性及激活PPARy通路。斯克里普斯研究所分子药物学院主席，这项研究的领头人之一的Patrick R. Griffin说道。我们检查了与PPARy结合的复合物的活性机制。这些复合物能提高胰岛素敏感性但不会激活脂肪细胞。很明显，从这项实验我们得知，这种复合物与目前临床上针对PPARy的药物类型具有类似的机制，但又有自身独特之处。
身体中脂肪或脂肪组织过多会增加罹患II型糖尿病、中风、冠心病，甚至某类肿瘤的风险。PPARy可被看作为脂肪细胞生物学的主基因，这是因为就是它将细胞前体转变为脂肪细胞的。
这项研究表明，肥胖导致PPARy被修饰，从而造成一系列基因表达发生改变，包括胰岛素敏感性蛋白（脂联素，adiponectin）表达量下降。继而导致胰岛素敏感性增加。在cdk5激酶存在下，磷酸化过程会令受PPARy控制的基因发生重编程。
研究人员采用纯激动剂及部分激动剂（能激活细胞反应的化合物）来逆转这些磷酸化效应并提高adiponectin的生成。这些结果强有力地表明cdk5-介导的磷酸化与胰岛素-抵抗发展过程相关，并为开发新一代抗糖尿病药物打下坚实基础。
早在2007年，Griffin等人就在《结构》（Structure）杂志上发表论文，指出纯激动剂及部分激动剂与PPARy相互作用的区别。纯激动剂与受体中的脂肪生成部分强有力地结合，而部分激动剂则与受体的相同区域结合效果较差，不过它能与受体的一个潜在的关键区域有效结合。从药物开发观点来看，这些结果提供了一个新的蛋白研究领域，有助优化治疗性药物，使它在增强胰岛素的敏感性的同时不会诱发脂肪生成。
在动物研究中，高脂肪饮食激活cdk5激酶，启动磷酸化过程，破坏一系列关键代谢调控过程。
虽然这项研究是一个大突破，但是还需要弄清是否高脂肪饮食以及肥胖会导致非脂肪组织中cdk5的活化，Griffin指出。因为肥胖的负效应会超越代谢综合征，从而诱发诸如肿瘤以及神经变性疾病。
原文检索：http://www.sciencedaily.com/releases/2010/07/100721132637.htm
悠然/编译