急速扩张的干细胞产品市场吸引了众多厂家的目光
生命科技类产品供应商Lonza最近与德国科隆的Axiogenesis公司达成了协议，向他们提供用小鼠胚胎干细胞制备的心肌细胞（cardiomyocyte）。这项供货协议是在今年3月签订的，这也是几家大型科研试剂和原材料供应商最近几个月以来在急速扩张的干细胞产品领域里获得的最大一份订单，干细胞已经广泛应用于各种体外检测试验和毒性检测试验。Life Technologies公司是在美国加利福尼亚州卡尔斯巴德（Carlsbad, California）的Invitrogen公司和美国加利福尼亚州福斯特市(Foster City, California)的Applied Biosciences公司合并之后成立的，Life Technologies公司目前的主要精力全部都投向了胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）及诱导性多潜能干细胞（induced-pluripotent stem cell，iPSC）相关的非动物来源试剂（reagents of animal-free origin）领域。而英国查尔方特圣贾尔斯（Chalfont St. Giles, UK）的GE Healthcare公司则早就与美国加利福尼亚州门罗公园（Menlo Park, California）的Geron公司签订了一份长达两年的合作合同，主要合作项目就是利用人体胚胎干细胞制备出已分化细胞。Merck公司则收购了美国的试剂和原材料供应商Millipore公司，这与预示着Merck公司这家国际知名的制药企业开始把触角伸向了iPS细胞相关领域，同时也说明制药企业们开始越来越看重干细胞研究技术。实际上，在目前美国鼓励科研的大政策背景之下，各大制药公司都在积极地探索胚胎干细胞或iPS细胞在药物临床前研究当中的作用，这也形成了一块可观的市场。
生物制药行业平均每年在新产品研发方面的投入会达到49.8亿美元。不过与此同时，每年也会有30%的新产品因为达不到安全要求而夭折，这也使得新产品的后期研发费用逐年攀升。干细胞来源的各种产品非常适合用于药物毒性筛查试验，完全可以利用这些干细胞产品对新产品的安全性进行筛查。不过到目前为止，由于这些细胞产品还非常短缺，而且费用昂贵，加之各批次产品之间还存在不稳定性因素等各种原因，阻碍了干细胞产品在药物开发临床前阶段中的大规模应用。不过随着干细胞技术的不断发展，我们可以获得各个谱系（内胚层来源、中胚层来源以及外胚层来源）来源的各种已分化细胞，而且可以大量地、稳定地获得质量一致的产品，因此非常适合用于药品筛查研究。
现在大家都已经认识到了干细胞产品的重要价值。首先，这可以为我们提供一个稳定的、廉价的细胞来源，而且能够避免伦理道德方面的麻烦，还可以避免因为从人体组织或尸体组织中提取细胞所带来的质量控制问题。据瑞士巴塞尔（Basel）的Lonza公司的药物开发市场部经理Alex Batchelor介绍，他们公司在最近这20年里就一直向各家科研机构供应从人体组织提取出来的原代细胞产品，Batchelor说：“不过不幸的是，有一些很难从供体组织获得的细胞，比如神经细胞、心肌细胞、肝细胞、胰腺细胞等等恰恰是市场上最需要的细胞。”而干细胞技术的出现刚好弥补了这方面产品供应的严重不足。
各大厂家对干细胞技术如此有兴趣的第二点原因是因为利用干细胞技术可以彻底摆脱人们对人体组织以及实验动物的需求，尤其是在药物筛查应用领域更是如此。因为据美国加利福尼亚州卡尔斯巴德Life Technologies公司的干细胞及再生药物研究部副主任Mahendra Rao介绍，在欧洲，制药公司利用人体组织和实验动物进行药物实验是招致公众反对的最大诱因。Rao认为最近各大药厂纷纷对干细胞领域表示出如此浓厚的兴趣是一件非常值得欣喜的现象。Life Technologies公司并没有公布他们在干细胞领域的业务开展情况，不过Rao还是透露了一点消息，包括他们最近与德国达姆施塔特市（Darmstadt, Germany）Merck公司达成的76亿美元的成交信息。去年，法国巴黎的另一家制药巨头Sanofi-aventis公司也和Salk研究院签署了合作协议。Sanofi-aventis公司为Salk研究院的干细胞研究提供全力支持。Rao认为在全球，尤其是在美国刮起的这股干细胞风潮得益于两点，首先是因为iPS细胞研究领域的巨大进步，其次是因为奥巴马政府对人体胚胎干细胞研究采取了更为宽容的政策。
现在，利用人体多潜能干细胞制备出的各种已分化细胞已经开始源源不断地走向了市场（表1）。在2009年底，美国威斯康星州麦迪逊市（Madison, Wisconsin）的Cellular Dynamics International（CDI）公司已经开始出售利用由人iPS细胞制备而来的心肌细胞产品iCell Cardiomyocytes，这也是世界上第一款商业化的iPS细胞产品。CDI公司的首席商业官（chief commercialization officer）Chris Kendrick-Parker介绍，虽然CDI公司最初的目标是利用这种心肌细胞开展临床前毒性及安全性筛查业务，但是他们制备出这种心肌细胞之后就改变了想法。Chris说：“我们的客户已经能够利用这些细胞诱导出他们想要的病理状态，所以他们现在开始进行发现模型（discovery model）方面的研究了。” Chris Kendrick-Parker还介绍说，CDI公司每天都会制造、销售出数十亿的心肌细胞产品，在全球顶尖的20家制药公司中已经有一半的公司都成为了CDI公司的客户。
GE Healthcare公司紧随其后，也在干细胞领域取得了不错的成绩。这家英国的公司最近通过与美国的Geron公司的合作，已经扩大了他们在Cardiff研究中心开展的利用人体胚胎干细胞制备已分化细胞的生产规模，他们计划在今年底之前推出他们的心肌细胞商业化产品，该产品主要用于药物研发和毒性筛查领域。不过据GE Healthcare公司细胞技术研发部门的主任Stephen Minger介绍，他们最初的计划规模要比现在大得多。不过现在他们要先看看心肌细胞产品的产量如何，因为GE Healthcare公司的客户说如果GE Healthcare公司能够保证稳定的供应量，那么他们就会购买得更多一些。
跳动的心肌细胞。公司可以利用这种通过干细胞技术生产出来的心肌细胞工业化产品在培养皿中对药物的疗效和毒性进行检测。
Minger介绍说心肌细胞是很多实验最常考虑应用的细胞。有大量有关心肌细胞如何分化的实验操作说明，而且还能够获得非常直观的结果，因为这些细胞在体外也能照样跳动。不过对于肝细胞来说情况就要复杂一些，因为首先肝细胞的分化操作相比心肌细胞要复杂，其次对于如何检验分化是否成功也要困难一些, 不如心肌细胞那么直观，因为检测肝细胞的分化情况需要对好几个生化指标进行鉴定才行。CDI公司和GE Healthcare公司目前都在努力开展研究，希望能够大规模生产出分化的肝细胞和其它已分化细胞以供药物开发和毒性检测研究使用。
瑞士巴塞尔的罗氏制药公司也在使用这些干细胞产品进行药物临床前研究。Roche公司最早在2008年3月就已经与CDI公司开展合作了，当时他们的合作项目是利用人体胚胎干细胞和iPS细胞来源的心肌细胞检测可能对心肌细胞有毒性的药物。Roche公司还与其他的一些机构开展了类似的合作项目，比如他们就与法国巴黎的干细胞疗法及单基因疾病研究所（Institute for Stem Cell Therapy and Exploration of Monogenic Diseases，I-STEM）开展过合作，利用I-STEM制备的人体胚胎干细胞来源的神经细胞进行高通量筛选，寻找可能能够治疗神经变性性疾病（neurodegenerative）和精神疾病（psychiatric disorders）的药物。就在今年早些时候，罗氏制药公司又与美国波士顿的马萨诸塞州中心医院（Massachusetts General Hospital）以及哈佛大学的专门从事干细胞研究的科研人员开展合作，利用iPS来源的细胞为代谢性疾病和心血管疾病构建细胞模型。Roche公司的干细胞研究全球联络官Matthias Steger介绍说，他们希望通过与这些专业的科研人员合作，互相交流，找到能够让药物开发成功率更高的办法。Matthias Steger认为这些细胞可以将临床前研究阶段和临床研究阶段串联起来，而且Matthias Steger还认为在2至3年内，各种干细胞平台肯定会成为一种新药研发工具，被大家广泛应用的。
欧洲三大制药公司——Roche公司、GlaxoSmithKline公司以及AstraZeneca公司也都与英国政府合作，于2007年设立了干细胞安全医疗机构（Stem Cells for Safer Medicines consortium）——非营利公司。该公司主要由公共资金和各种私人资金资助，开展人体胚胎干细胞研究，为各种新药进行早期安全性检测及其它各种操作。据GlaxoSmithKline公司的干细胞研究小组临床前实验主任Julie Holder介绍，他们在第一阶段的目标是优化各种细胞分化实验步骤，制备出肝细胞和心肌细胞。现在已经成功获得了这两种细胞，科研人员们正在通过各种小分子检测方法对细胞产品进行检测，看看是否符合他们的使用要求。
不过即便干细胞正在成为各大药厂的新宠，还是有很多干细胞领域的专家并非来自这些大公司的。GE Healthcare公司的Minger希望干细胞产品，尤其是胚胎干细胞相关产品进行大规模生产之后，可以帮助各大企业吸引干细胞专业人才。人体胚胎干细胞对生长环境要求极高，它们对生长环境哪怕非常微小的一点改变都非产敏感，比如细胞密度、生长基质以及生长因子浓度等等。Minger说：“这里面还有大量的工作需要开展，我们还没有掌握足够的相关知识。”
Steger和Rao都认为，对于常规的筛查工作来说，胚胎干细胞来源的细胞产品还是大家的首选。虽然在iPS细胞研究领域里已经淘汰了使用病毒转染重编程因子的方法，但是大家仍然对iPS细胞存有种种疑虑，比如iPS细胞是否是被完全重编程的细胞，它们和胚胎干细胞到底有没有差别，有什么差别等等。不过Rao认为即便这种关于iPS细胞和胚胎干细胞孰优孰劣的争论还在继续，我们也不能否认iPS细胞技术是一项非常重要的进步，因为它让我们能够为疾病构建出细胞模型，比如制备出具有疾病表型的运动神经元细胞等等（Nat. Biotechnol. 27, 977–979, 2009）。
各大制药公司都有自己的待成品库，其间存放的药物都是那些还尚未经过干细胞检测的产品。这些小分子物质具有各种活性，比如可以诱导细胞重编程或者分化等等。2010年4月15日，美国纽约的Pfizer公司和干细胞试剂制造公司Stemgent共同宣布了他们的合作计划，他们计划让Stemgent公司的干细胞研究人员利用Pfizer公司拥有的各种药物对干细胞开展一系列的实验研究。Stemgent公司的CEO兼主席Ian Ratcliffe 说：“Pfizer公司拥有很多有趣的小玩意，我们现在要做的就是看看这些小玩意还有没有什么其它的用途，尤其是在再生医疗领域。他们（Pfizer公司）想将这些小分子试剂以一种可控的方式推销给科研人员使用。”与此同时，Pfizer制药公司的再生医学部首席科学家Ruth McKernan也加入了Stemgent公司的科学咨询委员会，McKernan说：“能够了解到干细胞研究领域最前沿的资讯，知道在干细胞研究当中什么是最重要的，在控制干细胞的过程中什么是最重要的，这真是一种非常好的感觉。”
虽然目前大家都把干细胞研究的重点放在药物开发、药物毒性检测、构建疾病细胞模型等方面，但是制药公司们却看得更远，他们希望干细胞在再生医疗领域有所发展。Rao说：“现在，好像每个制药公司或多或少地都和一些再生医学公司有所联系，他们都认为原代细胞或者干细胞会在新一代药物研发工作中有所作为。” Pfizer公司也于2008年12月开办了自己的再生医学分部。Roche公司在美国匹兹堡拥有一家专注于细胞疗法的研究中心。还有一些制药公司则主要依靠金融手段参股到干细胞公司当中，比如美国新泽西州新不伦瑞克（New Brunswick, New Jersey）Johnson & Johnson公司的风险投资部门就投资了圣地亚哥的Novocell公司。
2010年2月28日，Merck公司宣布他们将收购美国马萨诸塞州贝德福特（Bedford, Massachusetts）的Millipore公司。Millipore公司在此之前已经开始销售好几款干细胞相关产品了，比如用于对小鼠iPS细胞分化的试剂盒等等。根据Millipore公司干细胞项目商业执行官Robert Shaw的介绍，他们在去年就启动了一项计划，旨在扩大人体iPS细胞来源的肝细胞和神经细胞的产量，供给药物开发和临床使用，目前公司正在对这些产品进行最后的检验，以确保它们具有预期的细胞表型和代谢功能。Millipore公司希望他们最终能够出售细胞产品、试剂产品以及其它与大量生产细胞相关的各种工具产品，Shaw认为这一天很快就会到来了。
原文检索：
Sarah Webb. (2010) Burgeoning stem cell product market lures major suppliers，Nature Biotechnology，28（6）535-536.
YORK/编译
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