细胞信号：调节和干扰
细胞极性、细胞分裂和细胞分化方向之间的分子连接。
今日研究人员通过对Salvador (SAV)–Warts (WTS)–Hippo (HPO)通路进行深入研究，发现了更多的上游调节因子，并证实了它们与Wnt信号相关。相关研究结果发表在三篇文章中。
Richardson等人曾证实，在黑腹果蝇眼睛发育过程中，肿瘤抑制因子致死 (2) 巨型幼虫 (L(2)GL) 功能的丧失会导致细胞异常增殖和存活增多。当非典型的蛋白激酶 C (aPKC) 或Crumbs (CRB)过表达时也会出现相似的效应。L(2)GL、aPKC和CRB能调节前后极性的形成，因此它们对细胞增殖和细胞存活的作用很显著。
进一步研究表明，在眼上皮细胞中，L(2)GL的表达缺失或者aPKC或CRB过表达能增加靶标转录共激活因子Yorkie (YKI)的基因表达，以及增强被SAV–WTS–HPO通路抑制的激酶活力。因此，为什么在缺失L (2) GL表达的细胞中HPO通路处于非活动状态呢？HPO 和Ras-相关的区域蛋白质(RASSF)是错误定位的，它们同时存在于细胞的基底区。RASSF和SAV竞争性地与HPO连接，因此它具有HPO抑制因子的作用。L(2)GL和aPKC的功能是相反的，这就解释了为什么一个基因表达缺失和另一个基因过表达能产生相同的表型。然而，CRB的过表达能导致FERM域蛋白扩增因子(EX，HPO通路中一个已知的调节因子)的错误定位。
Robinson等人同时还对由CRB的活力增加而引发的过生长表型有浓厚兴趣。他们研究黑腹果蝇翅膀的实验显示了CRB的致癌区的表达（主要是跨膜区域和胞内37个氨基酸的胞内区域）能导致EX在顶膜处的缺失，以及通过一个未识别的转录后调节机制来降低EX的蛋白表达水平。这些都导致了YKI的活力增强。相反，CRB的功能缺失能增加EX的表达，从而导致过量的蛋白质被错误定位。那么，CRB是如何调节EX的呢？CRB的胞内部分包含两个区域：近膜区域的FERM结合的膜序(JM)，主要是促进与FERM区域蛋白的相互作用；还有一个是羧基端的PDZ结合膜序(PBM)，它对于组成CRB极性复合物的蛋白质间的相互作用至关重要。进一步的实验表明，CRB表达的增加或减少对EX造成的影响会导致CRB的JM区域的YKI的活力范围增加。然而，虽然EX和CRB都包含一个FERM区域，但多种方法都无法检测到这些蛋白的直接相互作用，表明可能有其它的蛋白质参与。
Varelas等人采用cDNA表达分析和小分子干扰RNA以及蛋白质-蛋白质相互作用分析研究了哺乳动物中Wnt通路的调节因子。他们发现了转录调节因子TAZ(YKI直系同源基因)的表达变化会影响WNT3A信号，并且TAZ可与Wnt胞内信号调节因子2(DVL2)结合。敲除内源性的TAZ能诱导WNT3A靶标基因的转录，以及增加β-联蛋白的核内积累。作者发现，TAZ能抑制由酪蛋白激酶1 (CK1)和CK1δ引起的DVL2的磷酸化，通过阻止DVL2和CK1间的相互作用，以回应WNT3A。哺乳动物HPO通路组件的同源基因LATS和MST能调节TAZ。进一步的实验揭露了LATS1引起的TAZ的磷酸化能使其定位在细胞质能连接DVL2的位置处，并抑制WNT3A信号通路。LATS1的缺失能导致TAZ的核内积累和Wnt通路的激活。
总的来说，这些研究揭露了分子极性、分子分裂和分子分化方向之间存在着更多的分子连接。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/201006/nrm2915.html
Maggie/编译