治疗：靶标RNA研究的巨大进展
关于靶标小干扰RNA药物的I期临床试验和使用antagomir靶标转移相关的microRNA的初步报道进行了讨论。
目前有关靶标RNA的药物发展存在着有许多未解决的问题。例如，这种药物在肿瘤细胞中积累到足够程度是否会产生治疗效果呢？什么样的RNA是很好的靶标呢？我们是否可以选择性地针对一些全身给药的肿瘤细胞呢？这些药物是否具有一些重大的长期副作用？这个月内，两篇研究报道使我们对解决这些问题的理解又跨近了一大步。
Mark Davis等人报道的研究结果是关于对传统治疗方法很难治愈的实体瘤病人进行CALAA-01全身用药的I期临床试验的。
CALAA-01是一种纳米颗粒性的药物，它包含有靶标核糖核苷还原酶M2（RRM2）的小分子干扰RNA。除此之外，纳米颗粒的表面包含转铁蛋白，它是转铁蛋白受体的配体，在肿瘤细胞中表达下调。作者从黑色素瘤患者身上获得肿瘤切片样本，并且这些患者每个人都接受了不同剂量的CALAA-01。研究表明，这种纳米颗粒能以剂量依赖的方式定位在肿瘤细胞上，而不是定位在正常表皮附近。同时RRM2在mRNA和蛋白质水平上的表达都下降了。他们的研究也表明在患者的肿瘤切片样本中RNA干扰的通路被激活了。尽管这种药物的药效还没有被充分证实，但是切片样本的分析结果已经显示这种RNA干扰效用可以持续几个星期。
因此，是否有其它类型的RNA能有效地在肿瘤中沉默呢？Li Ma等人证实了antagomir-10b的全身用药的药效，antagomir-10b是一种能沉默microRNA miR-10b的反义核苷酸。miR-10b是由转录因子TWIST1诱导产生的，并能靶标HOXD10 mRNA，同时能相应地增加RHOC的表达。miR-10b的表达与高级别的肿瘤和转移相关，尤其是在乳腺癌，胰腺癌和胶质母细胞瘤。
高水平地表达TWIST1和miR-10b的4T1小鼠乳腺肿瘤细胞在同系基因型小鼠中的正位移植，产生了能转移到肺部的原发性肿瘤。作者发现，antagomir-10b的全身用药对于原发性肿瘤的大小和生长几乎没有影响，但是可以在很大程度上降低肿瘤的转移数目。除此之外，作者发现在antagomir-10b用药的小鼠的原发性肿瘤中HOXD10的表达水平升高了，但是其它的microRNA（包括miR-10a，与miR-10b只有一个核苷酸的差异）的表达水平不受影响。在正位注射之前沉默掉antagomir-10b用药的小鼠的4T1细胞中的miR-10b，能显著降低转移的数目（原发性肿瘤生长仍然不受影响），这表明antagomir-10b的抗转移效用作用于肿瘤细胞中而不是肿瘤细胞的微环境。当省略了转移的侵袭和血管内渗步骤，将4T1细胞直接注射到鼠的尾部血管上后，研究人员发现应用antagomir-10b治疗并不能抑制转移性肿瘤的生长。最后，使用antagomir-10b进行全身注射后，作者检测了这种药物对注射相同剂量的antagomir-10b正常小鼠毒力影响，发现并没有明显的差别。
因此，靶标RNA的抗癌治疗似乎让我们向寻找一类新的抗癌药物跨近了一步。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/201005/nrc2848.html
Maggie/编译