靶向白血病干细胞
研究人员发现可以通过诱导急性髓系白血病干细胞分化来使它们对化疗易感。
白血病的治疗目标是彻底根除所有白血病细胞，同时保留人体的造血干细胞池。然而，在许多案例中，由于一小部分休眠的白血病造血干细胞对化疗耐药——一项看起来挺成功的治疗措施却以疾病复发而告终。在这篇文章里，Ishikawa等人描述了一项策略，对转染人类急性髓系白血病的小鼠模型的这种干细胞起到靶向作用。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种细胞因子，能诱导造血干细胞动员以及进入细胞周期。治疗中使用G-CSF会导致移植的人类白血病干细胞增殖，并且使它们对化疗药物阿糖胞苷易感（图1）。这个发现支持了白血病可以从起源去根除的假说，其方法是开发相应的治疗，来针对这种罕见的白血病干细胞的独特性质。
Chemotherapy: 化疗；relapse: 复发；Leukemia stem cell：白血病干细胞；
Bone marrow niche cell：骨髓龛细胞；cycling：周期；remission：缓解；
图1 通过在化疗前诱导白血病干细胞周期来根除白血病。标准化疗杀死了处于细胞周期中的白血病细胞，但赦免了骨髓内膜龛中处于休眠状态的白血病干细胞。不能杀死白血病干细胞最终导致了疾病的复发。化疗前诱导进入细胞周期使白血病干细胞对化疗易感，使它们的消亡易化，维持了疾病缓解。白血病干细胞的增殖可以被细胞因子，如粒细胞集落刺激因子诱导，而其途径很可能是通过阻断白血病干细胞-龛相互作用。图中的彩条表示白血病干细胞-龛相互作用所需要的分子，绿色的六边形代表化疗药物。
尽管并不是所有的恶性疾病都符合癌症干细胞模式，但急性髓系白血病是此种类型的疾病之一，因其存在干细胞样表现的确切证据。急性髓系白血病干细胞和正常造血干细胞共享许多表面分子，有共同的自我更新机制，并且大部分处于休眠状态。造血干细胞必须休眠，以避免耗竭，以及将致癌事件最小化。相似地，正如急性前髓细胞性白血病（急性髓系白血病的一种亚型）的研究所示，休眠能保护白血病干细胞免受过多的DNA损害和耗竭，增强它们的自我更新能力，增加它们的存活。
为了保持休眠，造血干细胞和白血病干细胞都与骨髓龛中的成分互相干扰。基于以前的工作，Ishikawa等人现在指出，与处于更中心位置——骨髓腔的白血病细胞不同，位于骨内膜表面附近的白血病细胞是休眠的。单用阿糖胞苷化疗杀死了大批白血病细胞，但白血病干细胞却完好无损地留在了骨内膜附近。然而，以G-CSF治疗后，白血病干细胞开始增殖，并且变得对阿糖胞苷易感。尽管在经7位不同人类患者细胞移植的小鼠中，这种反应变化不定，但每个样本中均观察到增加的敏感性，导致白血病干细胞以平均100倍于以前的速度凋亡。虽然化疗的遗传毒性使得不可能去随访最初移植受体的存活情况，但与单用化疗药物治疗动物的白血病细胞转染的小鼠相比，经G-CSF和阿糖胞苷治疗动物的白血病细胞转染的小鼠，其发病和死于该病的可能性都要小得多。
一项临床试验显示了提高无病生存率的相似方法，而其它试验却收益甚微。这个差异可以由如下事实解释：在无改善的试验中，患者由于年龄、细胞遗传异常或对先前治疗的反应，预后更加不良。Löwenberg等人的研究指出，标准的风险组排除了预后不良的个体，从治疗获益的可能性更大。未来的研究将更好地界定患者中能应答的亚群，并且解释应答失败是否与细胞遗传差异、获得的耐药机制或者骨髓微环境差异相关。值得注意的是，白血病干细胞的性能并没有直接被临床研究评估。
在造血干细胞动员过程中，并不是所有个体对G-CSF都有相等的应答。对于有前次化疗或放疗经验的个体，这种应答尤其微弱。造血干细胞动员的可选途径正在被研究，比如，干扰素α能诱导造血干细胞的周期，使得它们对细胞毒性制剂更加易感。在对G-CSF反应不佳的患者中，研究这样的途径是否也可以诱导白血病干细胞进入周期将十分有趣。
除了控制白血病干细胞行为的“非特异性”治疗，靶向作用于自我更新和与骨髓龛相互干扰所获得的分子，从而直接影响白血病干细胞也是可能的。造血干细胞被趋化因子CXCL12 （SDF1）及其受体CXCR4、粘附分子VCAM-VLA4和血管生成素Tie2诱导到骨髓龛。在白血病干细胞-龛相互作用中涉及了相同的分子，CXCR4和VLA4水平的升高与急性髓系白血病对化疗的反应不佳和预后不良相关。在CXCR4-CXCL12（AMD1300）与G-CSF的相互作用中引入抑制剂，结果显示其增强了造血干细胞动员，并且可能有效诱导了白血病干细胞的周期。
白血病干细胞-龛相互作用也可以被抗体定靶，此抗体对干细胞表面表达的抗原如CD44、CD123（白介素3受体）具有特异性，是归巢和存活所必需的。联用这些抗体和G-CSF可以防止再次接触骨髓龛。小分子抑制剂可能有利于阻断维持白血病细胞的自我更新关键通路，如Wnt和Shh信号传导通路。然而，单是定靶于这些通路可能并不能影响休眠细胞。通过合用新方法，在指示器的监测下诱导白血病干细胞的周期和消亡，从而预测治疗的应答和复发，或许能使开发有效的个体化治疗方案成为可能。
同时，白血病干细胞可能获得性地抵抗动员或者抵抗细胞毒性药物的作用，而阐明其机制将非常重要。一种可能性是脱氧胞苷激酶（dCK）的活性降低。dCK是一种限速酶，作用于脱氧核糖核甙补救代谢途径，以及阿糖胞苷和其它常见化疗制剂的激活。dCK活性可能受到突变、基因组重排或者选择剪接的影响，在一些癌症事件中，它的活性降低与耐药有关。dCK也是淋巴细胞前体有效生长所必需的，但在造血干细胞和白血病干细胞的动员及自我更新中，它的作用尚有待评估。未来的研究将揭示脱氧核糖核甙补救代谢的调节或者其它阻抗机制是否会改善白血病治疗。
现代癌症研究的一个关键目标是将治疗毒性最小化。因为白血病干细胞与造血干细胞有诸多相似特性，所以评估一项治疗是否影响正常造血是非常重要的。Ishikawa等人发现，在使用阿糖胞苷前进行G-CSF治疗并没有增加正常人类造血干细胞的凋亡，因而提出一个问题：造血干细胞和白血病干细胞对G-CSF的应答是否不同？为了全面评估这项治疗措施的治疗指数，需要对造血干细胞的周期和功能进行调查研究。引人注意的是，在治疗方案中添加G-CSF的临床试验还没有关于G-CSF副作用的报道。
记住这个事实很重要——白血病干细胞并不总是一组罕见的休眠细胞。不同的癌基因影响着哪些细胞能充当白血病干细胞，它们如何表现，以及它们是否依赖于龛的作用。在疾病进程中，这些细胞的表型、频度和功能特性可能也会改变。理解白血病干细胞在疾病的不同阶段如何成长可能会使治疗中的某一步得到发展，因为可以将它们从龛中撕脱并且杀死，继而防止疾病复发。
原文检索：Hanna K A Mikkola, Caius G Radu & Owen N Witte. (2010) Targeting leukemia stem cells. Nature Biotechnology, 28(3):237-238.
姚宇亮/编译