遗传学：多任务的miRNA
新研究证实了miR-328调节靶基因的表达的两种机制。这两种机制可以暗示慢性粒细胞性白血病的进展。
人们知道，癌症中的miRNA的表达会不断发生变化，但人们至今并没完全弄明miRNA的致病机理。人们普遍认为miRNA在靶标mRNA上通过介导RNA诱导的沉默复合物（RISC）到3′ UTR，而引发转录后沉默。Eiring等人目前的研究表明，miR-328独立于RISC的诱饵活性在慢性粒细胞白血病急变（CML-BC）中被下调了。
慢性粒细胞白血病（CML）从慢性期发展为急变期的主要特征是髓系祖细胞不能分化为粒细胞。这种分化功能的缺陷主要是由于转录因子CCAAT/增强子结合蛋白-α（CEBPA）的转录抑制作用。该异构核核糖核蛋白E2（hnRNPE2，通常也叫做 PCBP2），由癌融合蛋白断点群集地区（BCR）-ABL1诱导，它能与CEBPA的5′ UTR C丰富元件连接，从而抑制翻译。Perrotti等人比较了处于急变期和慢性期的CML病人在骨髓祖细胞中的miRNA表达谱差异，发现了一些差异表达的miRNA。
在这些差异表达的miRNA中，miR-328的表达在CML-BC中明显下调，这是因为miR-328包含一个与CEBPA的5′ UTR C丰富元件相似的C丰富元件。通过RNA免疫共沉淀、紫外交联和对从BCR-ABL1+髓系前体细胞的细胞质提取物进行RNA电泳流动转移检测，作者发现内源性、异位和重组的hnRNPE2与miR-328的连接比与CEBPA的5′ UTR的连接更为紧密，并且这种相互作用是不需要RISC元件的。
作者认为通过与hnRNPE2竞争连接，miR-328的表达能影响骨髓细胞的分化。事实上，在体内外，miR-328通过释放hnRNPE2抑制CEBPA的翻译能驱动骨髓细胞分化成粒细胞。总而言之，这些结果说明miR-328通过作为一种分子陷阱来调节CEBPA的表达，通过C丰富区的RNA连接序列与hnRNPE2连接，miR-328能阻断该调节性的RNA结合蛋白（RBP）。除此之外，作者发现CEBPA能直接与miR-328启动子连接诱导其在骨髓祖细胞中的表达。因此，抑制了CEBPA似乎能导致miR-328在CML-BC中下调。
miR-328是否只作为hnRNPE2的诱饵呢？作者证实了在miR-328和癌基因PIM1之间的潜在的相互作用。PIM1能增加BCR-ABL1转化的CML-BC祖细胞的存活。通过在初级CML-BC祖细胞中异位表达PIM1和miR-328，作者发现miR-328能通过与PIM1的3′ UTR发生作用从而沉默PIM1，因此miR-328的作用似乎是两方面的：既可以作为RBP的诱饵阻断CEBPA的翻译抑制，又可以通过RISC通路沉默PIM1。
这个结果表明了miR-328的表达变化如何影响CML疾病的进展。除此之外，这个研究的发现使得miRNA下调癌症中的基因表达的机制变得更加复杂。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/201005/nrc2855.html
Maggie/编译