衰老：SKP2的缺失
泛素连接酶SKP2的表达缺失能通过p27参与表达的通路对原癌基因激活做出衰老应答。
泛素连接酶SKP2是SKP1–CUL1–F(SCF)复合物的一部分，它通过抑制肿瘤抑制因子p27，而参与肿瘤的发生。p27是细胞周期依赖性激酶抑制因子。Pier Paolo Pandolfi等人研究发现，SKP2的缺失可以通过p27参与表达的通路对原癌基因激活做出衰老应答。
研究人员在体外培养基中发现，在衰老相关的β-半乳糖甘酶的表达缺失的情况下，Skp2-/-小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）不易衰老；相反，E1A和Ras的表达不仅能促进野生型MEF的转化，还会导致Skp2-/-小鼠的MEF衰老。ARF–p53通路能促进衰老，并且肿瘤抑制因子PTEN的缺失能加剧这种作用。但是，这条通路似乎不参与Skp2-/- MEF的衰老进程。相反，SKP2的靶标蛋白p27、p21和内质网应激反应蛋白ATF4能在Skp2-/-; Pten+/- MEF和Skp2-/-; Arf-/- MEF表达。Skp2-/-; Pten+/- MEF和Skp2-/-; Arf-/- MEF都能对原癌基因的激活做出衰老应答。同时利用RNA干扰技术敲除p27、p21和ATF4能抑制SKP2介导的衰老的发生。
在SKP2缺失情况下，衰老的发生是由于肿瘤抑制作用而导致的吗？Pten+/-小鼠100%能罹患淋巴结肿大（lymphadenopathy）和嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas），不过这个百分比在Skp2-/; Pten+/-小鼠中明显下降。对这些小鼠的淋巴结组织染色后显示，p27的表达明显增加。除此之外，Skp2-/-; Arf-/-的小鼠并没有罹患肉瘤（sarcomas）。这种肿瘤在Arf完全缺失的小鼠中的发生率接近33%。如果在前列腺癌中条件性地敲除Pten，那么Skp2-/-小鼠中前列腺癌的生长和转移率就会下降。从这些小鼠中分离出的肿瘤组织中p27的表达增加了，并且p27的表达与诱导β-半乳糖甘酶在超过15个月内持续表达相关。
这些研究结果表明，使用药物（MLN4924）能抑制SKP2–SCF复合物的活性。这种药物能阻止CUL1的类泛素化修饰，从而抑制SKP2–SCF复合物的活性。
使用药物MLN4924能分别在体外和移植瘤中抑制PTEN和TP53同时缺失的人前列腺癌细胞系PC3的生长。这些数据以及在癌基因表达缺失的情况下SKP2的表达缺失并不能诱发衰老的事实充分说明了在人类肿瘤中靶向SKP2的表达存在着一个治疗的浓度范围。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/201005/nrc2845.html
Maggie/编译