寻找新药：癌症蛋白激酶组
结构基因组学在指导开发特异性的抗癌药物方面具有重要的作用。
目前蛋白质激酶家族是抗癌药物开发最主要的研究目标。10种小分子激酶抑制剂已被批准用于癌症治疗，但其中只有很少具有理想的特异性。其它的激酶都是能抑制多个通路，导致脱靶效应，成为了他们人生中最后的治疗。
来自牛津结构基因组联盟的Stefan Knapp等人在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上的评论阐明了获得高度特异性的激酶抑制因子既是一个挑战，又是这一问题的可能解决方法，同时还强调了结构基因组学的重要性。
激酶抑制剂在I期临床上进展的很好，损耗率仅为53%，这与在此阶段抗癌药物的平均失败率为82%相比是相当可观的。目前面临的挑战是通过生产高特异性的抑制剂和防止交叉反应来改善这种失败率。但是这个领域研究获得的文献记录和专利都指明了人类激酶的25%是人们目前充分掌握的，至于其余的，有25％是完全未知它们的功能，剩下的50％也只了解其最小的表征。然而已经在全激酶组的RNA干扰敲除实验中证实了这些没有研究的或者极少研究的激酶在癌症中频繁发生突变，将意味着这些靶标在疾病发展中具有关键的作用。
对这些没有得到证实的激酶进行特异性筛选，到目前为止的结果显示，它们的功能被目前临床或者临床前期的抑制剂强烈抑制了，这表明存在着交互作用。除此之外，在细胞生物学研究中，作为化学探针的共同的激酶抑制剂被发现能同时靶标多个蛋白质，这从而引起了人们对这些研究结论的怀疑。
单个药物能导致稍相关激酶之间强烈的抑制作用。乍看之下，这是令人费解的。大多数这些抑制剂靶标ATP连接位点，但是被同一种复合物抑制的激酶在这个位点只具有20%或者更少的序列相似性。但是从迄今已经研究清楚的结构来看，一些保守的相互作用显然能介导大多数抑制剂的连接。
激酶活性部位的关键特征是包含一个疏水的嘌呤结合腔，连接激酶的两部分的铰链部分和锚定ATP样配体的主要的氢。激酶的活性状态在激酶家族是相当严格的，并且也是相当保守的，这导致交叉反应的程度高。
相比之下，非活性状态具有更广泛的构象，更有希望实现高度的特异性。例如，抗癌药物lapatinib靶标有一个独特的非活性状态，这表明可能存在着很多非活性构象。
高分辨率晶体结构将大大有助于合理设计选择性激酶抑制剂。迄今为止，人们已经获得了138个人类激酶的结构，高通量结构基因组学的方法是极大地促进这个研究的进展。
结构生物学的方法与高通量测序技术的发展携手并进，其中高通量测序技术主要研究在癌症中发生的基因突变的综合表征。这种与高通量的方法相结合将会促进激酶药物的发现和改善癌症的治疗。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/featured/
Maggie/编译