NEMO泛素化可激活NF-κB信号通路
NF-κB必须调节蛋白（NF-κB-essential modulator，NEMO）经过一种首尾相接的线性多泛素化链修饰后，可以活化经典的NF-κB通路。
泛素化系统可以通过连接不同类型的多泛素化链调节蛋白质的功能。非线性Lys48位点连接的多泛素化链（其中的泛素分子羧基集团与另一个泛素分子的赖氨酸侧链相连）可以作为被26S蛋白酶体降解的信号。目前，Kazuhiro Iwai等人发现了一种新型的多泛素链，即首尾相接的线性多泛素链（其中泛素分子的羧基端和另一个泛素分子的氨基端相连）可以活化经典的NF-κB通路。
研究人员之前就发现了泛素连接酶复合物——LUBAC可以使首尾相接的多泛素分子与底物在体外发生偶联，但是在体内是否存在同样的情况却不清楚。
形成LUBAC的两种指环（RING-finger）蛋白，HOIL-1L（也叫RBCK1）和HOIP（也叫RNF31）的自发性表达可以在多种哺乳动物细胞中诱导NF-κB信号。而敲除这些蛋白则会减少NF-κB活性。在HOIP和HOIL-1L参于LUBAC形成或线性多泛素活性的结构域发生突变，就可以阻断NF-κB的活性。这些结果表明，LUBAC与NF-κB信号之间的特异性关系。
IκB激酶（IκB kinase，IKK）是一个NF-κB的经典调控蛋白，它包括了两个催化亚基（IKKα和IKKβ）和一个作为调节亚基的NF-κB必须调节蛋白（NEMO）。在体内免疫共沉淀实验中，LUBAC是与NEMO而不是与IKKα或IKKβ发生相互作用，而且在HOIP和HOIL-1L的锌指（zinc-finger）结构域或NEMO的卷曲螺旋2（coiled-coil-2，CC2）或亮氨酸拉链（Leu zipper，LZ）基序上发生突变则可以阻断这一相互作用。那么，LUBAC是否可以将NEMO泛素化呢？
实际上，LUBAC确实可以在体内将NEMO而不是IKKα或IKKβ泛素化。而且，一个可以特异性识别首尾相接多泛素化部位的抗体能够在体外和细胞模型中与被LUBAC泛素化的NEMO反应。因此，LUBAC可以促使线性多泛素链与NEMO发生偶联。
利用质谱技术，研究人员还发现NEMO的CC2和LZ结构域中的Lys285和Lys309位点可以作为LUBAC介导泛素化作用的受体位点。这些位点的突变均可以阻断细胞中的NF-κB信号，而编码了一个泛素连接酶（对于形成Lys63连接的泛素链非常重要）的基因Ubc13，并不会影响LUBAC诱导的NF-κB信号。
为了研究LUBAC的生理功能，Iwai等人在小鼠中基因敲除Hoil，并发现经典的NF-κB信号通路并非由促炎症细胞因子介导。相反，加强的JNK（JUN N-terminal kinase）信号则会导致突变小鼠的肝细胞发生凋亡。
这些重要的结果表明，JUBAC可以通过偶联NEMO和线性泛素链来激活经典的NF-κB信号通路。而线性多泛素化的其它生理作用仍有待研究。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200903/nrm2638.html
关键词：NF-κB必须调节蛋白 多泛素链Keywords： NF-κB-essential modulator（NEMO） polyubiquitin chain
Clark/编译