生命奥秘 » 专题译述

人类基因组测序十周年志

cyq — Tue, 24 Aug 2010 02:20:56 +0000

前言
2000年6月26日，中、美、英、日、德、法六国宣布人类基因组工作草图绘制完成。人们对这张基因蓝图寄予厚望，认为人类基因组测序的完成是一个里程碑式的成就，它将把我们带入一个分子医学的新纪元，将为预防、诊断和治疗疾病带来新的方法。

当获得基因组不再成为难事的时候，后基因组时代来临了，十年的积累仅仅只是基因组学时代的开端。人类基因组测序完成后的首个十年，科学技术获得很大发展。基因组测序的成功，催生了许多其它大型生物学计划，例如国际HapMap计划——目标是发现人类基因组中普遍不同的位点；ENCODE计划——旨在找出人类基因组中的功能元件。测序技术的突飞猛进，测序强度的越发强大以及测序价格的越发低廉，使得大量遗传序列信息犹如洪水般涌出。从这些繁杂的数据中获得我们想要的资源才是基因组学的最终追求。究竟这10年的研究成绩是否可以兑现当年研究人类基因组的初衷，基因组图谱要如何帮助科学家解开人类的奥秘？最近，《自然》（Nature）做了个专题——人类基因组十周年志（The human genome at ten）。专题从多个角度分析了后基因组时代的发展状况，包括基因组测序产业、基础研究以及基础研究向临床转化等角度，并探讨了基因组测序未来几年的发展方向。

专题最后还有几位基因组科学领域的“大人物”慷慨激昂地发表了个人的看法。《生命奥秘》本月将介绍相关内容，希望能给科研人员带来新启发。

目录
一、复杂的生命
 二、人类基因组测序大赛
 三、基因组测序技术发展史
 四、人类基因组测序十周年志——五项突破、五项展望
五、基因组科学领域的“大牛”们的观点博弈
       1. 生命科学领域里的大变革已经到来了吗？
       2. 个人多个基因组测序——拭目以待
六、更多阅读
       1. 基因组测序问题终结者
       2. 隐藏在基因组当中的宝藏
       3. 一基因，二十年

下期预告：蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密
泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中。泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义。如能阐明泛素在蛋白质降解中的作用机制将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。《生命奥秘》下期专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法。

p53基因研究30年记

cyq — Thu, 24 Jun 2010 00:42:13 +0000

前言

1979年，当p53基因首次被发现时，人们认为它只不过又是一个新发现的癌基因而已。但随后不久我们就知道，它是一个抑癌基因。p53基因的发现与后来在视网膜母细胞瘤中发现的隐性基因一起，带领我们走进了肿瘤生物学领域的一片新天地。

虽然自1979年起，我们就投入了大量的精力去研究p53基因的功能，并发现该基因在维持基因组稳定性以及凋亡调控方面具有重要的作用；但是，p53基因的“多面性”使得它总能带给我们新的发现。比如在最近15年里，我们就发现了p53基因家族，这也从一个侧面反映了p53基因在多细胞物种里的进化历程。随后，p53基因激活靶基因的机制成为了一个复杂的问题。此外，我们还发现p53蛋白能起到转录因子的作用。实际上，p53基因参与了众多关键的调控途径，从代谢调控途径（包括内源性代谢调控和应激反应下的代谢调控）、生殖调控途径到发育调控途径无所不包。当然了，关于p53基因抑制肿瘤的机制仍然是一个被人们特别关注的问题。比如，p53基因维持基因组稳定性的功能对于它发挥抑制肿瘤的功能起到了多大的作用？p53基因与其它信号通路，比如E2f-Rb途径之间的相互作用又有什么意义？生物为什么会选择依赖p53基因的反应途径而不是其它的反应途径？不过有一点人们十分明确，p53基因在肿瘤治疗方面意义重大。人们已经建立了多种方法试图在肿瘤细胞里重新表达p53蛋白，希望藉此重建它的功能，并利用p53通路来预测肿瘤患者的预后以及治疗效果。

本期的《生命奥秘》特地选取了几篇介绍p53的发展历史和最新进展的文章，希望能对读者有所帮助。

一、p53基因30年的研究成果
         1. 病毒、癌蛋白和p53蛋白
         2. 最初的观点：p53基因是一个癌基因吗？
         3. 重新认识p53基因：p53基因是抑癌基因
         4. p53基因是如何发挥作用的？
         5. 前景展望
二、p53的祖先是谁？
         1. p53的祖先
         2. 上游调控因子
         3. 下游效应因子
         4. 小插曲——肿瘤抑制作用
         5. 结论及展望
三、运用基因工程小鼠研究p53功能20年记
         1. 种系Trp53基因突变小鼠模型
         2. p53条件突变小鼠模型
         3. 结论及展望
四、更多阅读
         1. 双刃剑：p53的前景与风险
         2. 图片阅读

下一期预告：
人类基因组测序十周年志
最近，《自然》做了个专题——人类基因组十周年志。专题从多个角度分析了后基因组时代的发展状况，包括基因组测序产业的角度、基础研究的角度以及基础研究向临床转化的角度，并探讨了未来几年的发展方向。《生命奥秘》本月将介绍相关内容，希望能给科研人员带来新启发。

新型疫苗载体的研究进展

cyq — Mon, 24 May 2010 01:43:01 +0000

全球性甲型H1N1流感来袭令疫苗这一人类预防疾病最有效的武器愈发受到关注（图1、2）。疫苗这一概念是200年前由英国医生Edward Jenner首先提出的。近代免疫学奠基人Pasteur发明了第一种鸡细菌减毒霍乱疫苗，并提出了为动物接种相同的细菌可以阻止该菌感染的免疫接种原理，从而奠定了免疫理论基础。1949年，Enders发明了组织培养技术，为病毒类疫苗的研究与发明开辟了新的途径。疫苗学（vaccinology）从作坊式的实验室学科发展成了今天的集免疫学、微生物学、生物化学、分子生物学、生物工程学、流行病学、临床医学和卫生经济学等于一体，采用尖端技术及其最新研究成果的综合性学科。

疫苗的含义是，凡具有特定抗原性的生物制品接种机体后可诱导机体产生对特定病原的特异性的、保护性免疫力。这些生物制品包括蛋白质、多糖、核酸及载体等。过去常常把细菌性制剂称为“菌苗”，病毒及立克次氏体制剂称为“疫苗”，以细菌代谢产物——外毒素制备的制剂称为“类毒素”。

二十世纪以来，分子生物学和免疫学的迅速发展、各种新技术的出现及其应用极大地推动了新型疫苗的研究。在过去的减毒疫苗和灭活疫苗基础之上，人们希望研制出更加安全、高效的免疫制剂，如近年来研究的核酸疫苗、多肽疫苗以及重组载体疫苗等的制备都已处于迅猛发展的态势。然而，在新型疫苗的研究使用中，人们发现，仅用基因克隆技术获得的一些抗原制备出的疫苗还无法取得有效的免疫保护作用。这提示我们，真正有效的疫苗不仅依赖于鉴定和克隆出能诱导具有免疫保护作用的抗原，还有赖于构建优良的载体系统，研究和评估抗原诱发免疫保护作用的机制和途径。近年来，研究新型疫苗载体，探讨新型疫苗形式，以获得安全、稳定和有效的新型疫苗成为人们关注的热点。

一、新型疫苗载体

二、RNA复制子病毒

三、新型疫苗载体的生物安全性问题
　
 四、新型疫苗载体的发展趋势

特约编辑：任晓慧
任晓慧，女，博士；研究方向：基因工程

下一期预告：p53基因研究30年记
1979年，当p53基因被首次发现时，人们认为它只不过又是一个新发现的癌基因而已。但随后不久我们就知道，它是一个抑癌基因。p53基因的发现与后来在视网膜母细胞瘤中发现的隐性基因一起，带领我们走进了肿瘤生物学领域里的一片新天地。下期《生命奥秘》特地选取了几篇介绍p53发展历史和最新进展的文章，希望能对读者有所帮助。

蛋白动力学研究概述

cyq — Fri, 23 Apr 2010 01:08:05 +0000

前言：运动的蛋白质

我们知道，蛋白间的相互作用就像一场演员众多的芭蕾舞演出，每个蛋白都是一个演员，它们不停地舞动，形成不同的组合，并且还有可能交换舞伴以完成不同的生理学功能。那么蛋白质的这种动态特性是如何影响它们的功能的呢？

蛋白质的空间构象可以通过能量图谱（一种描述凝聚态相系统行为的工具）来描述。不同的能量决定了蛋白不同的空间构象，而构象互变的速度则取决于不同构象间的能障大小。因此，蛋白的相对构象或者能量状态可以通过与其它蛋白质发生相互作用，或者被磷酸化等共价修饰的方法进行改变。《信号传递动力学机制》一文举例说明了蛋白质是如何利用它们的这种动态特征，扮演“开关”或者“转换器”的角色来传递信息的。能影响蛋白能量状态的因子可能会影响蛋白质的功能。传统的基于蛋白结构特征来开发设计药物的方法主要关注的都是静止的蛋白活性中心，但如果对蛋白质整体自由能图谱进行考虑，也许会获得更多药物设计方面的灵感。

《用小分子物质捕获动态靶标》一文则为我们提供了一个有关药物开发的例子，这两种药物都是别构活性药物，其中一种已经上市，另一种正在进行后期临床试验。这些研究工作为今后的药物研发打下了坚实的基础，人们基于这个思路可以设计出能使蛋白质失活的药物，比如可用于抑制信号通路中的关键酶。蛋白质具有高精巧性及高特异性的特点，这有可能是蛋白质之所以缺乏多功能性的原因所在，但是，蛋白质在某些情况下也会发生相应的改变，正如一系列严重的耐药性问题所证实的那样。

《蛋白质动态性和进化论》一文中，作者认为，正是因为蛋白质构象具有多样性，所以蛋白质才能够进化。构象发生哪怕一点改变就会产生完全不一样的功能，突变也能改变蛋白质的构象平衡状态，从而改变蛋白质的功能。蛋白质这种构象变化对功能影响的程度超出了分子与细胞水平，已达到了组织水平。

《生命形态发生过程中通用机制简介》一文向我们介绍了细胞与细胞之间的动态相互作用，以及细胞与细胞外基质粘连复合体之间的动态相互作用是如何受到可溶性因子的影响，最终形成各种不同组织的过程的。

随着人们对蛋白质组学以及蛋白相互作用网络领域研究的不断深入，下一步将要面临的问题就是要搞清楚蛋白质在分子层面的动力学情况，蛋白质是如何作为受体、开关和中转站发挥其功能的，以及是如何在亚细胞水平、细胞水平乃至组织水平进行信息转导的。

一、信号传递动力学机制

二、用小分子物质捕获动态靶标

三、蛋白质动态性和进化论

四、生命形态发生过程中通用机制简介

下一期预告：新型疫苗载体的研究进展
全球性流感再度来袭令疫苗这一人类预防疾病最有效的武器愈发受到关注。疫苗的概念是200年前由英国医生Edward Jenner首先提出的。近代免疫学奠基人pastor发明了第一种鸡细菌减毒霍乱疫苗，提出为动物接种相同的细菌可以阻止该菌感染的免疫接种原理，从而奠定了免疫理论基础。《生命奥秘》下一期专题将介绍新型疫苗载体的研究进展，希望对读者有所帮助。

iPS技术荣膺《自然-方法》09年度生命科学技术

cyq — Wed, 24 Mar 2010 01:22:21 +0000

每年年底，《自然-方法》（Nature Methods）都会对过去一年中推动生物学发展的技术方法做出回顾与总结，由此评选出当年最受瞩目、影响力最大的技术。2009年，iPS技术荣膺《自然-方法》年度生命科学技术。

当选2009年年度技术方法的iPS技术，作为生物研究领域的重要工具，自问世起，就为人们所熟知。几年前，着眼于细胞重编程技术的研究人员发表了该领域最初的研究结果，自此，iPS细胞研究便一跃成为生物研究领域的“宠儿”，博得了众多研究人员的“青睐”，并以超乎预期的速度发展。

《iPS细胞——前途远大的未来之星》一文将简要介绍这种让成熟的体细胞重新回复到多潜能细胞阶段的技术，并论述了该技术在实际应用中可能会遇到的问题和挑战。而《iPS细胞在人类疾病研究工作中的作用》一文，将对iPS细胞技术应用于人类疾病的研究进行了专门论述。过去一年，人们第一次应用以诱导性多潜能干细胞为基础的体外模型对人类疾病表型及药物筛选工作进行了尝试。随着全世界范围内相关机构及研究人员的涌现，此类研究必将蓬勃发展，也一定会拥有非常光明的前景。此外，人类诱导性多潜能干细胞分化衍生物的出现，将大大减少目前在基础研究中对细胞株的依赖。诱导性多潜能干细胞可以轻而易举地从体细胞获得，所用技术也是已经在众多实验室成熟使用的，因此十分便于操作。涉及到人类相关研究时，也不会被伦理学、社会学或者政治等因素牵绊。但是，在《各国iPS细胞研究政策概况》一文中，Timothy Caulfield等人提出了自己的观点。他们认为只有更加明了法律、伦理等复杂的社会文化方面的情况，iPS细胞研究才能更好、更长远地发展下去。

除对iPS技术进行介绍外，我们还提供了年度技术方法综述，列出了未来几年的技术发展趋势。尽管目前这些技术可能还不成熟，但在未来，它们很有可能成为对疾病及基础生物研究都具有广泛应用和深远意义的技术。

一、iPS技术荣膺《自然-方法》09年度生命科学技术
(一) iPS细胞——前途远大的未来之星
 (二) iPS细胞在人类疾病研究工作中的作用
 (三) 各国iPS细胞研究政策概况
二、2010年值得期待的技术
2009年年度技术方法的评选结果已尘埃落定，iPS不负众望，拔得头筹。那么2010年，哪一项技术会胜出，勇夺年度技术方法的称号呢？定向蛋白质组学、天然大脑光学成像、基因组的三维结构以及单细胞技术等似乎都有可能。究竟那一项技术最终会脱颖而出？让我们拭目以待吧！
(一) 定向蛋白质组学
 (二) 天然大脑光学成像
 (三) 基因组的三维结构
 (四) 单细胞技术
 (五) 无标记成像技术
 (六) 高通量表型分析
 (七) 甲基化检测
 (八) 合成生命
 (九) 篇外阅读——《科学》2010年研究热点

下一期预告：蛋白动力学研究概述
我们知道，蛋白间的相互作用就像一场演员众多的芭蕾舞演出，每个蛋白都是一个演员，它们不停地舞动，形成不同的组合，并且还有可能交换舞伴以完成不同的生理学功能。那么蛋白质的这种动态特性如何影响它们的功能的呢？《生命奥秘》2010年5月刊将介绍相关内容，希望能给科研工作人员带来新的启发！

世界睡眠日——让我们了解睡眠机制，一起关注睡眠

cyq — Mon, 08 Feb 2010 05:55:22 +0000

前言
提及睡眠的功能，几乎所有人都认为，那是为了让大脑得到充分休息。人累了自然就想睡觉，经过整晚的睡眠，我们通常都会感到充满活力、焕然一新。既然我们已经知道睡眠有什么作用，那为什么还要研究它呢？

在生物学领域我们经常会发现，事实的真相并非如最初认为的那样，真相通常都会比预计的要复杂得多，在睡眠研究领域也是如此。比如，早在50年前我们就发现了快速动眼（REM）睡眠，人在这种睡眠状态下大脑活动非常活跃，并且通常会伴有梦境的出现，此时的眼球也处于快速运动状态。大脑在REM睡眠期表现出的活跃状态正是对我们传统看法（即睡眠的功能就是休息）的一大挑战，该现象也引起我们思考，睡眠的功能究竟是什么呢？

在考虑有关睡眠的其它问题时，直觉也会让我们“误入歧途”。比如，所谓的昏昏欲睡是一个逐渐的过程，而睡眠和觉醒则是两个完全不同的状态。那些受各种睡眠障碍困扰的患者会处于一种非常奇特的、既像睡着也像醒着的状态，说明这两种状态无法简单地人为划分。

鉴于睡眠质量与我们日常生活息息相关，国际精神卫生和神经科学基金会主办的“全球睡眠和健康计划”自2001年起，将每年初春的第一天，即3月21日定为“世界睡眠日”，希望籍此唤起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注，并传播“拥有健康才能拥有一切”的新理念。

2003年，中国睡眠研究会正式把“世界睡眠日”引入中国。

历届世界睡眠日主题
2001年：睁开眼睛睡
　　2002年：开启心灵之窗，共同关注睡眠
　　2003年：睡出健康来
　　2004年：睡眠，健康的选择
　　2005年：睡眠与女性
　　2006年：健康睡眠进社区
　　2007年：科学的睡眠消费
　　2008年：健康生活，良好睡眠
　　2009年：科学管理睡眠
2010年：良好睡眠，健康人生　

在2010年“世界睡眠日”即将来临之际，《生命奥秘》准备了好几篇睡眠研究领域中最令人激动的文章，希望与您一起探索睡眠机制，关注睡眠！

一、睡眠与大脑之间的“亲密关系”

二、下丘脑对人体睡眠和昼夜节律的调控机制研究

下一期预告：
iPS技术荣膺《自然-方法》09年度生命科学技术
每年年底，《自然-方法》（Nature Methods）都会对过去一年中推动生物学发展的技术方法做出回顾与总结，由此评选出当年最受瞩目、影响力最大的技术。2009年，iPS技术荣膺《自然-方法》年度生命科学技术。

数量遗传学研究进展概述

cxf — Tue, 22 Dec 2009 04:48:28 +0000

现代数量遗传学（quantitative genetics）之父R. A. Fisher曾经说过：“自然选择创造出了无限的可能性。”只要看看进化史，我们就会发现这句话是多么的正确，貌似不可能的事情总是在发生。自然界中“储存”了大量的遗传变异、基因突变以及基因与自然环境间的各种相互作用关系。遗传学的最新研究进展让人们能够从一个崭新的视角来看待遗传变异，进而找出直接或间接影响表型的碱基改变。于是，数量遗传学又重新进入了人们的视野，尤其是在有关复杂性状的研究中，使用数量遗传学方法，可以在基因组水平上进行试验，来验证相关学说的正确性。

现在，在研究人类复杂性状时，最常用的一个方法就是全基因组关联分析法（genome-wide association study）。该方法能对两个种群的基因组进行比较，找出其中的差异，发现能代表某一种群的标志物。基因组关联研究法已经被广泛应用于植物和其它物种的研究当中了。人们找到了与某表型性状相关的基因变异之后，就可以继续研究该变异基因对细胞或组织内分子网络，比如基因表达水平的影响作用了。有了这种方法，研究人员就有望揭开各种物种，包括从植物、小鼠、疟原虫到蚊子、人类等复杂性状背后的分子机制，搞清楚究竟是遗传变异起的作用大还是环境影响因素的作用大。

在遗传学中，往往存在这样一种现象，对一个物种的研究结果往往可以对另一个物种的研究起到至关重要的作用。

《生命奥秘》本月专题介绍数量遗传学的研究进展，希望能引起各个学科的专家的兴趣，尤其希望能给非遗传学专业的研究人员带来崭新的思路。

一、新一代植物遗传学

二、小鼠复杂性状在行为遗传学研究中的应用

三、全基因组关联分析法在人类基因组研究中遭遇的挑战与取得的成绩

四、全球联手，消灭疟疾——疟疾基因流行病学的研究

五、研究自然遗传变异，用反向工程学绘制基因型－表型遗传图谱