遗传密码包含了一系列规则，基因组必须根据这些规则来进行解码，生成具有特定氨基酸组成与序列的蛋白质。这些规则详细界定了编码20种常见氨基酸的61 种密码子（核苷酸的三联体形式），以及三种指示蛋白质合成终止的密码子。这些规则在有机生物体中普遍具有保守性。尽管遗传密码及其翻译机制具有高度保守性，但越来越多的研究工作解决了遗传密码重编程这一挑战。目前，利用合成化学技术生成的人工氨基酸能被整合到体外的、细胞中的、或动物体内的目标蛋白质的特定位置上（图1）。这些合成和完善非天然聚合物的方法促进了细胞过程的研究，包括在新的分子精度水平上对蛋白质交互作用、蛋白质构象改变、翻译后修饰，以及蛋白质转运与细胞信号传导的动力学过程的研究。新兴的技术发展促进了新材料和新疗法的出现和发展。

图1 非天然的DNA翻译过程。(A) DNA转录成mRNA，天然的翻译机制将mRNA解码成由20种天然氨基酸（立方体）组成的聚合物。而重编程的翻译过程可将非天然氨基酸（球形）引入蛋白质中。(B) 在复杂性递增的生物系统中重编程遗传密码。

转运RNA（tRNA）与氨基酸之间存在特殊的氨酰化反应，且每个tRNA与信使RNA（mRNA）上的同源密码子相对应，在核糖体上进行解码，这些都是维系天然蛋白质合成过程的保真度的主要原因。如果要将非天然氨基酸（它们的化学性质和物理性质与常见氨基酸的不同）整合到蛋白质中，就需要想方设法将这些氨基酸加载到tRNA以及由“正交”tRNA专门解码的独特密码子上。正交tRNA 经过专门的设计改进，不会被识别为内源性氨酰tRNA合成酶（aminoacyl–tRNA synthetases）的催化底物。

将非天然氨基酸整合到蛋白质中的第一种常用方法是：通过化学反应将识别终止密码子（琥珀密码子）的正交tRNA进行氨酰化，并将这些tRNA用于体外的翻译反应中。近年来技术的发展扩展了体外蛋白质合成的范围。例如，天然核糖体上的四联体密码子（由四个核苷酸组成，能被勉强读取）可被用来将一些非天然氨基酸整合到单个蛋白质中。一些纯化的因子也能够重构体外翻译过程，从而使翻译过程不需要特定的氨酰tRNA合成酶与tRNA。“空白”密码子会随之形成，如果正交tRNA上含有与空白密码子互补的反密码子，那么在引入这些正交tRNA后，空白密码子就能够重新编码新氨基酸。某些核酶能够催化非天然氨基酸和其它单体（包括α羟基酸（alpha hydroxy acid））与tRNA之间的氨酰化作用，它们是tRNA氨酰化的另一种可行方法。这种方法促进了由各种非天然氨基酸与单体组成的非天然肽与环肽的合成与定向进化。迄今为止，体外方法已被用于合成和发展抗生素样分子，并可以标记蛋白质，以便用于荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer）试验。

使细胞能够合成非天然蛋白质，这一研究领域也得以进展。研究者们向非洲爪蟾卵母细胞（Xenopus laevis oocyteshas）内注入氨酰化的正交tRNA（用于识别琥珀密码子），向膜蛋白（包括离子通道）中嵌入非天然氨基酸，从而使人们对膜蛋白结构与功能有了新的了解。正交氨酰tRNA合成酶–tRNA复合体（aminoacyl–tRNA synthetase pairs）与内源性合成酶和tRNA之间不存在交联反应，它能够特异性地识别特定的非天然氨基酸，并能根据独特密码子（通常为琥珀密码子）有效地引导非天然氨基酸整合到蛋白质中。目前研究者们已详细描述了这种复合体在特定宿主细胞中的作用。甲烷八叠球菌（Methanosarcina）中的吡咯赖氨酰–tRNA合成酶–tRNA复合体（pyrrolysyl–tRNA synthetase–tRNA pairs）能将非天然氨基酸整合到细菌、酵母菌、哺乳动物细胞，甚至秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）体内的蛋白质中。如果将这种在细胞上开发出的基于非天然氨基酸的工具运用到植物体与动物体内，那么研究者们最终就能从新的分子水平和时间空间准度上研究更复杂的表象（例如神经信息处理与神经发育）。

由于基因组中所有的密码子都用于合成蛋白质，因此在将多种非天然氨基酸整合到细胞蛋白质中时，需要额外的空白密码子。为了解决这一难题，研究者在大肠杆菌 （Escherichia coli）模型中开发了一种平行且独立或“正交”的翻译通路。他们创造了一种正交核糖体，它能翻译那些不是天然核糖体作用底物的正交mRNA。在实验室环境下对正交核糖体进行定向进化，它就能够根据扩展的反密码子tRNA来读取四联体密码子，而这些扩展的反密码子tRNA难以在天然核糖体上进行解码。这样就可以提供一系列空白四联体密码子，它们可以利用正交合成酶与tRNA来编码新氨基酸，从而在细胞中形成平行翻译通路。这种方法已被普遍用于从遗传方面指导纳米级氧化还原非敏感性交联作用（nanoscale redox-insensitive cross-link）的形成，而这种交联作用可以捕获离散的蛋白质功能性构象，并可用于开发稳定的蛋白质疗法。

基因组工程领域不断地发展，可能会出现一些补充性方法来提供额外的空白密码子。如果用数量较少的、能编码所有20种氨基酸的密码子来替换基因组内的密码子，并去掉解码这些被替换掉的密码子的内源性tRNA，那么就可能会将一些有义密码子转换为空白密码子。普遍存在的摆动配对规则（即tRNA可解码多个密码子）可能会限制那些能被独立解码的空白有义密码子的数量。密码子替换实验可以从进化学上说明，蛋白质折叠与蛋白质稳态，以及细胞稳健性在多大程度上参与了天然密码子的使用。

要增加能整合入细胞蛋白质中的特殊氨基酸的数量，就会面临着另一个挑战，即需要创造出其它的正交氨酰tRNA合成酶–tRNA复合体。最近有研究者在大肠杆菌中进行定向进化，重新生成了这种复合体，这是该问题的一个解决方案。

现在距离首次展示聚酯体外合成（通过对tRNA上的酪氨酸进行化学修饰）已有40余年。然而，重编程细胞翻译机制（以编码多种聚合体合成）这一领域仍然存在很多挑战。未来的研究进展将让我们重新认识其中的生物学基本问题，并能提供给我们一些开发新材料和新疗法的途径。

原文检索：
Jason W. Chin. (2012) Reprogramming the genetic code, Science 336(6080): 428-9.
邓棋霏/编译

变态反应机制里包含各种天然免疫系统（innate immune system，这种免疫反应主要在特定病原体侵袭人体时发挥第一道防线的作用，启动炎症反应）和获得性免疫系统（adaptive immune system，这种免疫反应主要在人体感染某种病原体之后发挥特异性的免疫保护作用）组份。即便是在从未接触过任何抗原刺激的动物（Immunologically naïve animal）体内的天然免疫系统中也同样具有与变态反应相关的免疫细胞，比如嗜酸性粒细胞（eosinophil）、肥大细胞（mast cell）和嗜碱性粒细胞（basophil）等。如果接触了变应原（allergen）或致病原（pathogen），就会激活获得性免疫系统，由此产生的IgE类抗体和细胞因子也都能够促进机体的抗寄生虫免疫保护活性。不过，人体对各种毒性物质和其它非有机体来源的有害因子的防御工作只能依靠天然免疫系统来完成。实际上，如果人体产生针对上述这些因子的IgE类抗体，那么只会增加发生对人体有害的变态反应的风险。或者换句话来说，如果人体能够进化出针对各种毒物的适应性免疫保护机制，那么就应该同时进化出更好的IgE类抗体，目前的这种IgE类抗体是无法满足这种需要的。

如果变态反应能够达到足够的反应速度和灵敏度，那么就能够帮助人体对抗多细胞寄生虫的伤害，尤其是能够防止同一种寄生虫反复感染人体的事件发生，这恰恰和Palm等人的观点相左。比如如果某种动物之前已经感染过蜱（tick），那么它体内就会产生针对蜱的特异性IgE抗体，如果同样的蜱再度感染时，就能够触发变态反应，保护机体免受感染。这时机体会迅速动员肥大细胞和嗜碱性粒细胞，分泌细胞因子使蜱侵入的局部组织水肿，让蜱难以继续进入。另外，IgE抗体介导的变态反应还能够快速清除某些寄生虫感染，因为这种变态反应能够抑制寄生虫在体内的迁移和繁殖。要知道很多寄生虫在体内的这种运动会给宿主的大脑、肺部和其它许多重要脏器带来非常大的伤害。

虽然这些变态反应也会给机体带来一些副反应，但总体来说还是利大于弊，是保卫人体的有功之臣。寄生虫激活免疫细胞之后免疫细胞会分泌一些细胞因子，这些细胞因子不仅能够促使寄生虫被机体清除，还可以中和寄生虫产生的各种毒素，促进受损伤的组织和细胞尽快康复。所以这套免疫保护机制同样能够中和各种非有机体来源的化学毒素，从某种程度上来看这也算是一种副反应，因为机体进化出这套变态反应机制并不是为了应对这些化学毒物的。

可是这样一来就产生了另外一个问题，为什么这么多结构各异、功能又各不相同的物质全都能够成为刺激变态反应发生的变应原呢？对于这个问题，最简单的回答就是任何外源蛋白都能够刺激机体产生IgE抗体，而且还不会刺激机体产生大量能够抑制变态反应的细胞因子，比如白细胞介素12（IL-12）等。寄生虫、节肢动物以及各种潜在的变应原全都是诱发这些炎症反应的极佳诱导因子，而且它们基本上全都能够抑制白细胞介素12的分泌。

这说明，适应性免疫反应也使用了同样的机制，帮助人体抵御各种大型寄生物的伤害，同时适应性免疫反应也能够激活变态反应，但是适应性免疫反应并不能抵御环境有毒物质的伤害，这说明机体应对大型寄生物的免疫反应和变态反应是共进化的，期间并没有毒性物质的参与。实际上会抑制变态反应发生的寄生虫对脊椎动物的感染在脊椎动物数百万年的进化历程中非常常见，因此这可能已经成为了一种选择压力，现在遗留下来的这些寄生虫早就已经变成了能够耐受机体变态反应的“优胜者”。不过在发达国家中人们感染寄生虫的机率非常低，这说明变态反应目前似乎已经失去了用武之地，丧失了优势，只剩下对人体有害的劣势了。

不过Finkelman本人也清楚，如果说适应性免疫反应能够保护机体免受各种毒物和其它非有机体来源的有害因子的伤害，但是目前还没有证据表明不具备变态反应机制的生物和具备变态反应机制的生物相比，在面对各种毒物和其它非有机体来源的有害因子时就会处于劣势。所以综上所述，Finkelman认为变态反应就是人类在进化的历程中，为了防备多细胞寄生虫的伤害而进化出来的一种保护机制，这种进化机制给人类提供了数百万年的保障，到了今天，随着卫生水平的提高，我们人类感染寄生虫的机率变得越来越小，所以变态反应的保护作用也逐渐被我们遗忘，只看到了它致病性的一面。因此我们认为，变态反应在今天给我们带来的麻烦就是我们人类必须承担的生存代价。

原文检索：
FRED D. FINKELMAN. (2012) The price we pay. Nature, 484:459.
YORK/编译

相关阅读：多合一的防御机制

图1 毒蛇还是寄生虫？一直以来，历史学家们都在争论阿斯克勒庇俄斯之杖（Rod of Asclepius）上缠绕的究竟是毒蛇还是寄生虫。在变态反应研究领域也存在着类似的争论，不过Palm等人认为，在人体的变态反应机制面前，是毒蛇还是寄生虫都没有区别，因为它们全都是人体变态反应需要消灭的敌人。

 
发达国家里变态反应疾病（allergic disease）的高发病率已经达到了大流行的（pandemic）标准。虽然我们对人体变态反应相关信号通路的了解越来越多，但是有两个难题我们还是无法解释。第一个问题是既然变态反应对我们人体的伤害这么大，那我们人类为什么会进化出这样一套变态反应系统呢？第二个问题就是花粉、贝类食物、蛇毒等变态反应原之间有没有能够引发相似变态反应的共同特点呢？这些共同特点是什么呢？Palm等人认为，变态反应机制已经进化得非常完善了。不过上述这两个问题还是非常不错的问题，能够帮助我们开展更多的研究，对变态反应系统有更深入的了解。

传统观点认为，变态反应（allergic response），即我们人体免疫机制中的TH2免疫反应是人体对抗线虫（helminth worm）和节肢动物（arthropod）等大型寄生虫（macroparasite）伤害的第一道防线，正是因为我们人类在漫长的进化过程中长期和这些“敌人”为伍，所以才刺激人体一直维持了这种变态反应机制（图1）。一直以来也都会有文献提到TH2相关免疫细胞（TH2 -associated immune cell）能够中和这些大型寄生虫产生的毒素，不过这类文献的数量不是太多。Palm等人认为，变态反应不仅能够中和各种毒素，同时还能够中和其它很多对机体组织有伤害的小分子化学物质和刺激因子（irritant）。实际上，各种不同变态反应原之所以能够刺激机体发生变态反应，可能就是因为它们全都能够对机体造成损失，这种损伤信号才是它们激活机体变态反应机制的直接开关。所以环境有毒物质和寄生虫等分泌的各种物质才能够刺激并激活TH2免疫反应，帮助我们防御各种损伤，当然也有可能对机体造成伤害。

变态反应在正确应对各种化学有害因子损伤的时候存在一个适度的问题，而评价适度的指标之一就是发生严重变态反应，即过敏性反应“anaphylaxis”的速度，比如我们接触到的如果是致人瘫痪的毒液，那么在这个时候，变态反应的反应速度就是最关键的一个指标了。人体的免疫系统必须跟麻痹毒素赛跑，争取在麻痹毒素突破人体皮肤这道防线之前启动，阻止麻痹毒素进入到血液当中。

研究变态反应机制的进化历程是一件非常有意思的事情。值得一提的是，只有哺乳动物才进化出了能够产生变态反应的免疫防御机制，比如IgE抗体和其它一些粒细胞（granulocyte cell），这是禽类和爬行类动物全都不具备的免疫机制。另外，所有能够激活变态反应的反应原也几乎全都来自真核生物，比如植物、动物或真菌等，只有不到1%的变应原来自细菌等微生物。所以如果说变态反应的最初作用主要是用于中和各种毒素，那么上述这些变应原对我们人体的刺激机会就应该是均等的。因此尽管刺激变态反应的因素是多种多样的，我们也很难否定那种认为变态反应至少在一定程度上是一种反应异常的抗大型寄生虫免疫反应的假说。

上述这些假设也无助于我们解释更为复杂的第二个问题，即数以千计的变应原之间有没有共同的特点，如果有，这些共同点是什么？Palm等人认为这种共同特点就是它们全都能导致组织损伤。还有一种可能就是所有的变应原，比如植物储存蛋白（plant storage protein）和动物毛发等在大型寄生虫身上也都能找到相似物，所以这些看似对人体无害的成份也能够诱发变态反应。基于这种假设，我们就可以在看似千奇百怪的各种毒液、寄生虫分泌物和各种咬人的节肢动物的唾液中找到共同的蛋白变应原。

综上所述，上述这些发现全都表明，在我们人类长期的进化历程中，各种能够给我们人体组织带来伤害的生物和化学因子持续不断的给人类施加了进化压力，所以我们人类才能保留住变态反应这种免疫保护机制。Palm等人已经迈出了第一步，按照他们提出的假设，我们将有可能揭示出各种不同变应原是如何通过相似或不相似的作用机制，诱发人体产生变态反应。

原文检索：
DAVID ARTIS & RICK M. MAIZELS. (2012) A multitasking defence. Nature, 484:458-459.
YORK/编译

相关阅读：生存的代价

过去几年间，高通量RNA测序已经取得了一些意想不到的成果，其中一些似乎是能够改写传统遗传学智慧的突破性发现。但是，这些调查结果现在受到了挑战，计算生物学家警告说，在这些数据密集型研究（data-intensive study）中，可能有一些潜在的统计学陷阱。

最新的一例研究是关于印记基因（imprinted gene）的。人类和其它大多数动物都会继承分别来自父方和母方的两个拷贝。但是在一些情况下，两个拷贝中只有一个能表达，另一个拷贝是沉默的。在这种情况下，我们说这个基因是“被印记的”。2010年7月，马萨诸塞州剑桥市（Cambridge，Massachusetts）哈佛大学（Harvard University）的Catherine Dulac和Christopher Gregg领导的一个研究团队在《科学》（Science）杂志上发表了一项研究，他们发现1300个小鼠基因是具有基因印记的，这个数量级比以往我们所想象的要大。

现在研究人员们正在讨论，这项研究中有缺陷的分析是否导致Catherine Dulac和Christopher Gregg在论文中错误地估计了印记基因的数量。加利福利亚州（California）斯坦福大学（Stanford University）的计算生物学家Tomas Babak指出，这项研究之所以可以发表在《科学》杂志上，是因为他们声称观察到了比前人所观察到的大一个数量级的印记基因，但是Babak并不认为这是真的。他在3月29日发表的一篇论文中公开质疑这项研究。

 Dulac则表示，她和她的研究团队“毫无疑问地忠实于这些数据”，并且强调说，她们已经通过其它研究方法验证了这些发现。这一局面和另一项关于RNA测序研究论文的辩论很相似。在这项研究中，费城（Philadelphia）宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Vivian Cheung的研究组报道了RNA编辑（RNA editing）的证据。RNA编辑使得那些由基因DNA转录成的RNA序列变得与它们的模板不一样，这种现象在人类基因组中广泛存在。RNA编辑现象之前也被观察到过，但是这项研究中观察到的RNA编辑的频繁程度极高，甚至直接挑战了传统的中心定律（central dogma）中关于生物体基因转录忠实于模板的观点。

 其他的科学家们认为Cheung的研究结论很大程度产生于数据分析中的错误，而真实的RNA编辑的范围很可能并不比之前科学界认为的那样大。Cheung并没有对《自然》（Nature）杂志上这篇评论对她研究的质疑作出回应，她依然坚持自己的结论。

 研究中，Dulac和Gregg使用了高通量的RNA测序来探索小鼠的RNA 以寻找单核苷酸多态性（SNP）——基因序列的一种单核苷酸突变。研究人员想知道，是否他们发现的每一个基因的SNP都可以追溯到一个或多个亲本。如果SNP主要由父母一方的基因拷贝来编码，那么研究小组就得出结论，认为该基因是被印记的。

 但是Babak认为Dulac和Gregg使用的统计学方法在排除假阳性（false positive）方面是不够严格的。他的研究团队使用了多种方法来估计这项研究中的假阳性率——例如，通过使用一种更严格的标准，以及在饲养的小鼠都具有相同的遗传背景的情况下，估计印记基因假阳性事件偶然发生的概率，并在此基础上计算假阳性率。Babak的研究团队将他们计算的假阳性率用在Dulac和Gregg的数据中，并得出结论，在这篇原始论文中识别的基因印记例子大部分都很可能是假阳性。Dulac声辩说，Babak的分析很可能过滤掉真实的、但比较复杂的基因印记。

 “最初遇到这些麻烦的论文实际问题都在于，它们的统计和分析整体上都做得并不是很仔细。”加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的计算生物学家Lior Pachter说到，“而这将意味着你会得到完全错误的结论。”数年来，研究人员已经开发出了用来使DNA测序中的错误和偏向最小化的标准方法，但是对于高通量的RNA测序，这些方法依然还在开发中。

 Pachter提到，另一个关键的问题在于，那些在某些领域高规格的论文可能仅仅进行了生物学专业的审查，但是却没有审查其计算学基础，他指出，在生物学界和数学统计学界文化是不同的，后者的外审专家往往研究被审查的论文好几个月，检查论文中的统计学和数学计算，并运行计算机程序来测试它们。

 这次论战对于那些基于测序的研究具有的启示作用在于，在使用新方法确定比较罕见的遗传现象时需要统计学家的参与。斯坦福大学的一位基因组学家Jin Billy Li也是Cheung的那篇RNA编辑论文的评论者之一，他认为，在这类实验中，“如果你不仔细处理分析细节的话，你将因为低的信噪比（signal-to-noise ratio）而陷入麻烦。”

 Dulac表示她的研究团队现在使用了不同的统计学方法来重新分析这些关于基因印记的数据，但她表示她非常有信心验证人员将会发现，即使采用新的方法，基因印记的发生频率也和她们之前报道的数据在同一个数量级。

原文题目：RNA studies under fire.
原文检索：ERIKA CHECK HAYDEN. RNA studies under fire. Nature, 2012, 484: 428.
Asir/编译

迄今为止，已有大量诸如“啄木鸟如何抵御与其特征性的快速啄树有关的高冲击力”等的研究，但Wang等人却想要进一步地从人们已经提出的所有因素中，找出哪些因素确实在起作用。为了达到这一目的，他们分析了大斑啄木鸟（great spotted woodpeckers，Dendrocopos major）的运动和详细的解剖学特性，这很可能是掌握它们独一无二的震动吸收系统的关键所在。

首先，研究小组用高速摄像机拍下啄木鸟敲啄一个感受器的3D动作，这个感受器能记录它们的啄力。结果，他们观察到啄木鸟的啄速超过7 ms–1，并具有很高的缓冲力来削减冲击力的影响。接着，研究人员用微型CT扫描仪和显微镜来仔细观察啄木鸟的头骨及其结构，并用机器测试其头骨样本，以获取其组织的确切机制特性所在。然后，研究小组将上述数据结合起来，开发出了一个啄木鸟头部的有限元模型，并通过重复他们所记录的敲啄运动，用以模拟啄木鸟所经受的冲击力。接着，他们更改了它的几种解剖学特性（比如鸟喙长度等），以察看这些因素产生的效应如何转移冲击力。

研究人员通过对结果的分析，发现啄木鸟震动吸收的协调包括几种特性。他们利用微型CT扫描仪观察到啄木鸟的前额部分有一块分布不均匀的“海绵状”骨头，由此认为它在震动吸收方面起作用。他们还提出，啄木鸟的舌骨装置（一块由软骨和硬骨组成的结构，此结构长在啄木鸟头部，高至头顶并伸入其鼻腔）能吸收震动力，且耐受高压，很可能起着头部“安全带”的作用。最后，从3D模型中看，研究者发现上喙的外层组织比下喙的长；而下喙的骨结构则比上喙的长。他们认为，鸟喙的这两种不等的长度使得冲击力经由位于脑部之下的鸟喙分散开来，从而不会给脑部带来影响。

尽管上述的改造只对啄木鸟有用（当然，假若你变成啄木鸟那就没问题了），但科学家还是希望能开发一种仿啄木鸟的新型安全设施，用以保障我们安全远离冲击力的伤害。现在，只要了解材料的特性以及震动吸收海绵骨的分布情况，那就可以将这种仿生结构整合到新型安全头盔的设计中。所以，如果这项研究能成功实施，那么就是大自然向我们透露了一种潜在的挽救生命的方法，从而使我们人类免遭头部冲击带来的伤害，实在是功德一件啊！

 
原文检索：
Wang, L., Cheung, J.T.-M., Pu, F., Li, D., Zhang, M. and Fan, Y. (2011). Why do woodpeckers resist head impact injury: a biomechanical investigation. PLoS ONE 6: e26490. doi: 10.1371/journal.pone.0026490.
文佳/编译

菲律宾的高龄父亲将长的端粒遗传给他们的儿子和孙子。

高龄父亲们经常被责怪将一些能够引起某种类型的孤独症、精神分裂症和其它疾病的基因突变遗传给自己的孩子们。但是在一次学术会议上展示的新的数据提示，有着高龄祖父或高龄父亲的孩子们可能至少能从他们年老的家长那里继承一个优势：较长的端粒（染色体末端的一种特殊结构，用来保护细胞对抗衰老和疾病）。而这个效应也在一代一代地积累放大：“我们已经发现，祖父的年龄与孙子端粒的长度具有正相关性，”伊利诺伊州（Illinois）埃文斯顿市（Evanston）西北大学（Northwestern University）的研究生Dan Eisenberg在一次谈话中说到。

端粒是一种DNA的重复序列，用来防止染色体从两端瓦解掉，就像鞋带两端的塑料圆箍一样。随着细胞的分裂和复制，端粒自身不断缩短，到后来甚至不能够再保护DNA的磨损和阻止衰老的到来。现有的研究发现了大于100岁的长寿特性和一种高活性型的端粒酶（一种能够保持端粒长度的酶）之间具有相关性。

然而，在精子细胞中的端粒是个例外：几项研究已经表明，这些端粒会一年一年逐渐变长，而不是变短，这很可能是因为睾丸中端粒酶的活性较高的缘故。由此造成的一种结果就是，老年男性的精子细胞中端粒比年轻男性的要长。这说明，在受孕时父亲的年龄越大，他的儿子或女儿们继承的端粒也就越长。

Eisenberg和西北大学的生物人类学家Christopher Kuzawa、人类学遗传学家Geoff Hayes一起分析了一项来自菲律宾的长期研究的数据，即主要对宿务岛（Cebu）上3327名于1983年受孕的女性的健康和营养状况的长期调查（Cebu Longitudinal Health and Nutrition Survey）得出的数据。研究人员收集了对应的父亲们的年龄数据，并且在2005年取了1845名母亲和1681名孩子的血液，测量了他们端粒的长度。

比起父亲年龄较小的孩子们，那些父亲年龄较大的孩子们确实具有较长的端粒：受孕时父亲年龄每增加十岁，孩子们的端粒长度增加4%，这一研究结果与前期研究相符。西北大学的研究小组同时发现，祖父的年龄每增加十岁，孩子们的端粒长度也增加4%，但是祖父们并不能把他们端粒较长的性状传递给他们女儿的孩子们，而只能传递给他们儿子的孩子们，说明这是一个父本遗传效应。

Eisenberg指出，父亲每年长一岁其子女端粒增长的程度和在正常衰老过程中每年端粒缩短的程度相等，因此精子端粒的增长速度大致抵消了其正常的衰老，使年龄较大的爸爸的子女具有遗传优势。 纽约州宾厄姆顿大学（Binghamton University）的生物人类学家Koji Lum说到，“这说明如果你延迟了你的生育时间，你就为你的后代赢得了这种更好的适应性特征。”

然而端粒较长带来的好处仍然会被遗传下更多基因突变的风险所淹没，Eisenberg警告说，“我们目前并不清楚父亲年龄对子女健康的净影响是怎样的。”所以就目前来说，他不建议任何人延迟当爸爸。

原文题目：Older Dads Have Healthier Kids Than You Think.
原文检索：A.G. (2012) Older Dads Have Healthier Kids Than You Think. Science, 336: 539.
Asir/编译

Raizen曾经说过他自己非常清楚，整天与激光（laser）和各种同位素（isotope）打交道会给他的身体健康带来隐患。但是他还是认为这种可能性微乎其微，因为他们的技术和条件都非常好，哪怕是操作铀（uranium）这种重元素（heavy element）也没有什么问题。

不过另外一些人却认为在从事经常和激光打交道的工作时还是小心为妙。比如公共科学兴趣项目的联合负责人，美国华盛顿特区乔治敦大学（Georgetown University in Washington DC）的Francis Slakey就曾经表示他认为这种风险非常高。Slakey是公开反对将激光同位素分离技术（laser isotope separation）商业化，用于制备核燃料的专家之一。而且Slakey非常愿意将这个问题公开化，让大家一起来讨论。因为有很多从事原子光学研究或分子光学研究的物理学家全都存在与Raizen一样的观点。所以Slakey指出，他认为现在非常有必要停下来好好想想这个问题了。

物理学可以造福人类社会，Raizen就深受这个思想的鼓舞，甚至在这方面显得有些激进。他认为，不能因为存在风险就停止在科学道路上的探索。如果不干，其他人也会干的。Raizen希望他第一个有关锂（lithium）等光原子（light atoms）的科研成果能够在近几个月之内问世。

大脑扫描仪还是大独裁者？

如果我们能够设计出一台可以准确读出其他人想法的机器，那将是一个了不起的成就。比如如果有了这种仪器我们就可以在恐怖分子采取行动之前就将他们抓获；或者帮助那些因为大脑受损而无法行动或者与人交流的患者，成为他们的好帮手。但是这种仪器在科幻作品中通常都会成为大反派的帮凶，因为它们可以充当不知疲倦的思想警察，帮助这些大反派成为大独裁者。

这或许就是科学家们更愿意把这种“思维解读”仪器称作“大脑扫描仪”或者“大脑解码仪”的原因吧。加拿大安大略伦敦市西安大略大学（University of Western Ontario in London, Canada）的神经科学家Adrian Owen就曾表示，‘思维’这个词的整体概念本来就很复杂。

不过无论如何，科学家们还是在认识和了解人体思维方面取得了非常不错的研究进展。而在其中发挥了重要作用的就是功能磁共振成像技术（functional magnetic resonance imaging, fMRI），科学家们可以利用这种技术对人体大脑里的血流供应情况进行实时监控。因为他们相信大脑的血供情况可以非常准确地表示神经元的活跃程度和活动情况，因此fMRI图像基本上也就是一幅实时的大脑活动情况情报图。

比如Owen就曾经对一位脑外伤患者进行过研究，这位患者当时已经处于植物人状态了。当Owen问他一些问题的时候，这位患者大脑里的某些区域会受到刺激，Owen用这种方法判断出这位患者大脑里还有16%的区域对刺激有所反应，说明他还存在一定的意识。

Jack Gallant是美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的一位神经生物学家，他开发了一套计算机软件，可以在我们看电视时跟踪记录人体视神经中枢的活化模式。然后再在计算机上将记录到的数字信号还原出来，就能够大概知道（因为还原出来的图像并不清楚，只不过是模糊的影像）我们刚才看到了哪些视频片段。Gallant认为他们的这套系统可以应用于完全瘫痪的患者，这些人虽然身体不能行动，但是他们还有意识，所以可以通过这套系统与外界进行交流。而且可以通过这套系统打造人机交互系统，利用思想来操作仪器，部分实现身体的某些功能。

德国柏林Charité医科大学（Charité Medical University）的神经生物学家John-Dylan Haynes则走得更远，他正在研究人们的意图。Haynes正在对人体的大脑进行扫描，他想知道能不能通过这种方式预先了解人们的行为意图。在行为意图比较简单的时候这种方法还比较管用，比如Haynes就能提前好几秒知道人们是不是会按下一个按钮。

上述这些研究成果是不是会走进我们的现实生活当中，比如充当测谎仪或在反恐工作中有所帮助，这些都还不是我们需要关注的问题。Gallant认为问题是我们每一个人的大脑都是不一样的，所以我们现在完全不知道是不是真的存在一种通用的思维解读模式，可以解读每一个的思想。而且Haynes也指出，像fMRI这样的仪器根本不可能应用于机场安检工作当中。即便真的可以在每一个机场安装一台fMRI仪，乘客们只需要晃晃脑袋就可以让fMRI仪“晕头转向”。Haynes指出，根本就不可能有任何一台仪器能够告诉你：‘这个人要炸飞机。’

“暂且不论是不是真的能够制造出这样的仪器，如果有人能够用一台仪器知道你心里想的是什么，知道你内心最深处的秘密，我想任何人都不会高兴的。”Gallant说道。

可是各大公司们却全都非常看好这个领域。已经有两家美国公司将fMRI技术应用到测谎仪上，广告界也都非常看好所谓的“神经市场（neuromarketing）”概念，即利用fMRI等技术了解人们在看到某款广告产品时潜意识里都出现了哪些反应。可是到目前为止，上述所有这些概念或产品还都只是炒作，并没有取得实质性的成果和进展。据美国马萨诸塞州Tyngsboro一家生产fMRI测谎仪的公司——Cephos公司的CEO Steven Laken介绍，绝大多数法庭都选择接受科学家们对fMRI技术的质疑的声音，不会采信基于这种技术的测谎检测结果。至于“神经市场”这个概念，Haynes则认为更加荒谬了。不过Gallant相信这一切终有一天会变成现实，他表示，这些技术一定会超出我们的想象。

气候拯救者还是气候破坏者？

如果按照支持者们的意见，我们人类对抗全球气候变暖最好的办法应该就是改造地球了，即对地球的整体环境进行一番大改造。这其中可能就会涉及到日照管理（solar-radiation management），比如在大气同温层（stratosphere）中释放一些小颗粒等，这些小颗粒可以反射一部分太阳光，减少照射到地球表面的日光辐射，从而降低地球表面的温度。可能还包括在海洋中投放铁元素，刺激藻类生物的生长，增加二氧化碳的吸收量等等。

可是批评者却认为这样做会适得其反，加重地球的气候变化。

这场争论其实已经发生了，这就是围绕英国政府资助的平流层颗粒释放气候改造项目（Stratospheric Particle Injection for Climate Engineering project, SPICE）展开的一场大讨论。来自英国布里斯托大学（universities of Bristol）、剑桥大学（universities of Cambridge）、爱丁堡大学（universities of Edinburgh）、牛津大学（universities of Oxford）以及英国气象局（UK Met Office）和剑桥马歇尔航天公司（Marshall Aerospace）的多位专家全都参与了这场大讨论。SPICE是一个从原理上可行的项目，实施该项目就是为了验证日照管理理念的可行性。该项目计划将水加压升到1000米的高空，然后喷洒到大气层中。不过，加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的地理改造专家David Keith认为这种高度的水珠还不足以影响地球的气候，而且在这个高度的大气层中本来就存在足够多的水珠。Keith指出，这么干其实没什么风险，最多就是水管有可能砸到我们头上而已。

不过环境专家们在去年听到这个消息之后就开始对SPICE项目提出了警告。地理改造专家们认为这么干最多就是会改变往年的降雨模式，或者在局部地区造成干旱，可是环境学家们却不这么看，他们认为SPICE项目的危害要大得多。加拿大渥太华环保组织ETC组织（ETC Group, based in Ottawa, Canada）的执行总裁Pat Mooney就是持这种观点的人士之一。基于当前全球气候谈判进城停滞不前的现实局面，如果再开展这类实验，那么世界各国的政治家们就会错位的认为还有机会摆脱覆盖在地球上的二氧化碳帽子。Mooney担忧地指出，那么各国政府就会更加肆无忌惮地大肆排放温室气体了。

ETC组织和其他一些环保组织在去年夏天就要求英国政府停止SPICE项目，因为这么做会违背英国政府在巴西里约热内卢世界气候大会上的承诺。英国杜伦大学（Durham University）的气象学家，同时也是负责SPICE项目伦理和社会评价工作的Phil Macnaghten指出，他们这个项目在当时的确碰到了一些阻碍。2011年9月，Macnaghten等人基于公共和相关利益团体的意见，向英国政府建议暂停SPICE项目，目前该项目依旧处于暂停状态。

Mooney希望国际社会能够达成一致意见，在主要问题得到解决之前，禁止开展一切有可能出现跨国效应的地理改造科学实验。这些主要问题包括地理改造工作是否真的有效？会带来哪些意想不到的结果？等。但是随着全球变暖问题变得日益严重，Macnaghten相信只要科学家们能够回答公众的种种疑问，那么这方面的科学研究工作就不应该被停止，他指出，在你不知道你自己一无所知时你很难知道下一步应该做些什么。

胎儿的福音还是美丽新世界（意指一个经过基因改造所制造的乌托邦世界）

在怀孕妈妈的血液中携带着她腹中胎儿的全套基因组序列。据遗传学家们介绍，如何采集这些胎儿遗传分子很快就不再会是问题，但是如何利用这些分子预测胎儿未来的健康状况和行为模式，以及如何处置随之而来的伦理道德问题将是我们马上就要面临的重大课题。

这种新型产前诊断技术的关键就在于那些自由漂浮在妈妈血液中的胎儿DNA片段。据香港中文大学（Chinese University of Hong Kong）的病理学家Dennis Lo介绍，在怀孕妇女的血液中，大约有15%的DNA分子来自胎儿。Lo现在正在于美国加利福尼亚州圣地亚哥市一家名叫Sequenom的生物技术公司合作，开发胎儿遗传学筛查诊断技术。

问题的关键在于如何区分哪些DNA来自胎儿，哪些来自母体。利用父亲的遗传信息能够帮助解决这个问题。科研人员从怀孕母亲的血液中抽取DNA分子，然后从这些DNA分子中选取携带了和父亲同样遗传信息的DNA分子，这些就是胎儿DNA分子中遗传自父亲的那一部分DNA。不过另外一部分遗传自母亲的DNA分子就比较难以区分，因为它们和母亲自身的DNA一模一样。为了找出这部分DNA，科研人员对某些特定基因的拷贝数进行了分析，因为如果母亲和胎儿全都含有这个基因，那么这个基因的拷贝数就会比单单只有母亲携带的基因的拷贝数多。

据Lo介绍，基于这种技术的特定遗传疾病产前诊断试剂盒即将面世。他们现在已经能够对唐氏综合症（Down’s syndrome，即胎儿的21号染色体有三条染色单体，而不是正常的两条）进行产前诊断。这种检测试剂盒的敏感度超过了95%，足以和羊膜穿刺（amniocentesis）等任何侵入性的产前诊断技术媲美。因为这种非侵入式的诊断方法没有风险，所以Lo相信它很快就会成为一项临床上常规的检测手段。

美国加利福尼亚州斯坦福大学（Stanford University）的生物伦理学家Henry Greely认为，这些产前诊断技术看起来挺美，可以提前告知准妈妈们自己的孩子是否患上了唐氏综合症、囊性纤维化病（cystic fibrosis）等遗传疾病，但是这些技术也会带来一系列的伦理道德问题。因为一旦准妈妈们得知自己的孩子可能患有遗传性疾病，她们就会选择终止妊娠；或者准妈妈们会选择继续妊娠、生下一个患有先天疾病的新生儿，不论她们怎么选择，都将给社会伦理和法律带来麻烦。Greely警告说：“有一些国家非常重视痴呆儿给社会带来的负担，所以他们会强制要求进行这类产前筛查，避免出现新生的痴呆儿。保险公司也会拒绝为这些本来可以避免出生的先天遗传疾病患儿支付保险金。”而且就算不出现上面这些情况，以后的这些患儿家长们也会担心，一旦将来这类产前诊断技术大面积推广开，这类患儿的出生比例大幅度下降，社会将不再重视这类患儿，也不会再支持这类疾病的科研工作，他们的孩子将面临无人关注、无人照管的尴尬境遇。

正与美国加利福尼亚州红木市（Redwood City, California）一家从事胎儿产前诊断技术开发的公司Verinata Health公司合作的，美国斯坦福大学的科研人员Stephen Quake介绍，即便不出现针对某种遗传疾病的特异性诊断试剂盒，可是胎儿全基因组测序技术很快也将走进临床，Greely认为这更加会带来一系列的麻烦。他指出，如果这对夫妇的家人中有人是阿尔茨海默病患者，那么他们也很有可能会因为自己的孩子是阿尔茨海默病高危人群而选择终止妊娠，哪怕他们的孩子要在65岁之后才有可能，或者根本不会患上阿尔茨海默病。可是我们现在根本不可能根据全基因组测序结果判断出每个孩子将来会患上哪种疾病。

目前的情况是，面对海量的遗传学检测结果，我们根本没有一套标准的规范，告诉我们该如何给准父母们提供产前遗传学咨询服务。Lo表示，如果胎儿可能患上的疾病是可以被治愈的，那么他自己在产前诊断咨询时会非常谨慎。他指出，谁知道60年后的医学会发展到什么水平呢？

但是家里有位侄子就是唐氏综合症患者的Quake认为我们不应该就此停下科研的脚步。他表示他对这个问题苦苦思考了很久，最后他还是认为这类科学研究还是利大于弊。他指出，父母们越早知道真相他们就能够尽早做好准备。

 
原文检索：
Geoff Brumfiel. (2012) BAD SCIENCE. Nature, 484:433-434.
YORK/编译
 

州长Rick Perry

近日，德克萨斯州医学委员会（Texas Medical Board）签署了一项对使用成人干细胞的实验性治疗进行监督的法案，这也被认为是第一个州政府级政策。然而对这个问题提高标准是否是一个很好的方式，科学界依然意见不一。

一些专家说，这项政策将允许那些无良医生规避掉美国食品和药物管理局（FDA）的审查。“这些人的行为就好像联邦政府没有就干细胞制定相关政策似的，”双子城（Twin Cities）明尼苏达大学（University of Minnesota）的生物伦理学家Leigh Turner说到。但是也有人认为，为重要疾病（包括关节炎和多发性硬化症）的争议性的临床治疗带来监督也是一种善意的努力。

德克萨斯州之所以成为了大家关注的焦点，部分原因在于其州长Rick Perry的经历。去年夏天，他因为背部受伤接受了休斯顿的一位医生的治疗。他的治疗方案就包括注射自己的脂肪干细胞。与此同时，德克萨斯州的Celltex Therapeutics of Sugar Land公司（该公司曾为州长Perry准备注射用干细胞）也遭到了抨击，据传该公司对那些为实验性治疗而保存自己细胞的病人收取了费用。

Perry要求德克萨斯州医学委员会对此进行审查。从去年夏天开始政府就已经开始起草一个规则，即对医师使用“研究用药物”（包括干细胞）进行管理。最后的规则将要求患者对干细胞治疗的知情同意。这些细胞的计划使用将成为美国国立卫生研究院（NIH）或美国食品和药物管理局（FDA）批准的协议或研究的一部分，或者由一个被称为机构审查委员会（Institutional Review Board, IRB）的伦理学专业小组审核通过。

批评者说，大多数医疗机构提供的干细胞治疗显然超出了FDA的职权范围。他们指出，如果这些干细胞不仅仅是被“微创操作”（例如，扩大培养细胞），或者是为了执行某种不同于原来的功能，干细胞则被认为是一种生物学药物。“这项规则为药物滥用或相当宽松的监管提供了无限的可能，”日本神户（Kobe）物理与化学研究所（RIKEN）的科技政策专家Douglas Sipp说到。

Turner上周在德克萨斯州医学委员会上作证，他也警告说这一规定将会允许私有的、盈利性的机构审查委员会（IRB）来作审查，而他认为，这些机构可能因为财政压力而违规批准协议。加州帕罗奥多市斯坦福大学（Stanford University in Palo Alto, California）的干细胞研究人员Irving Weissma告诉休斯顿纪事报（Houston Chronicle），这个规定的草案是“围绕着FDA监督临床试验适当的职责的一个聪明的办法”，但却违反了国际干细胞研究协会（International Society for Stem Cell Research, ISSCR）的准则。 然而，ISSCR对此并没有表态。ISSCR的科学主管Heather Rooke指出，关于这一规定的目的，他们基本只听到了一些正面的情况。

Sean Morrison是达拉斯（Dallas）德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的一位ISSCR成员，他指出，鉴于美国很多合法的临床试验中测试的治疗方式不能满足FDA对“受管制产品”（regulated product）的定义，德州的医学委员会不能要求FDA监督。Morrison说到，“但是这个草案并不能阻止FDA对这一领域的干涉，因为美国联邦的法律高于州法律。”

草案规定的IRB审查要求非常弱，Morrison同样表示了对这一问题的关切。但是他表示，在试图阻碍未经证实的干细胞增殖的细胞疗法上，医学委员会做得很好，他指出，在解决这个问题上，德克萨斯州已经比其它大多数州做得更好了。

医学委员会最终的投票结果是10比4，执行主任Mari Robinson表示，“这反映了委员会成员们的一种感觉，考虑到一些医生已经在提供干细胞治疗，FDA的指导原则似乎并不明确，而委员会认为，这一领域需要一个安全的保证。”她表示，医学委员会计划在6月的会议上，对这一规则进行完善。

原文题目：Texas Medical Board Approves Rules for Controversial Treatment
原文检索：JOCELYN KAISER . (2012) Post-mortem on mutant flu. Science, 336: 284.
Asir/编译

IOM报告也呼吁各个研究机构、研究基金会及相关杂志采取必要措施，避免再次发生与杜克大学相类似的科研管理问题。杜克大学事件导致二三十篇论文被撤回，三项临床研究被取消，并使杜克大学遭到法律诉讼。IOM报告指出，这一事件是一个转折性的实例，可以说明那些保证科学完整性的体系是如何失败的。IOM委员会主席Gilbert Omenn是密歇根大学安娜堡分校（University of Michigan-Ann Arbor）的一名临床遗传学家与计算生物学家，他指出，我们从该事件中获得了很多惨痛的教训，在其它领域中（进行转化性研究时）要牢记这些教训。

“我们从杜克大学事件中获得了很多惨痛的教训，在其他研究领域中也要牢记这些教训。”
——GILBERT S. OMENN，密歇根大学安娜堡分校（University of Michigan-Ann Arbor）

由杜克大学的临床医师兼肿瘤研究者Anil Potti及其导师——癌症遗传学专家Joseph Nevins——带领的研究团队发表了一系列报道，说明肿瘤细胞的基因活性模式或基因表达模式能够用来预测机体对不同化疗药物的应答方式。不久，杜克大学据此开展了三项临床研究，在这些临床研究中，研究者将根据患者的基因表达情况，给予其相应的肿瘤药物治疗。然而这些结论具有极大的争议，IOM开始对其进行核查。

美国MD安德森肿瘤中心（MD Anderson Cancer Center，位于德克萨斯州休斯顿）的两名生物统计学专家Keith Baggerly与Kevin Coombes发现，杜克大学研究团队2006年在《自然医学》（Nature Medicine）上发表的研究论文及相关文章均存在明显错误。他们于2009年九月发表了一篇评论文章。美国国立癌症研究院（National Cancer Institute, NCI）原本想在一项新试验中采用杜克大学发现的遗传标记，然而NCI并没有验证出相似的结果。NCI对此也开始进行调查。为了回应这些质疑，杜克大学停止了临床试验并进行自身回顾性审查，然而几周后他们又重新开始临床试验。

然而在2010年7月，华盛顿的一家通讯杂志——《肿瘤通讯》（Cancer Letter）报道指出Potti冒领罗德学者奖学金，此后，30多名统计学家与生物信息学家致信NCI院长Harold Varmus，要求NCI对此事进行调查。Varmus委托IOM调查。杜克大学再次停止临床试验，并开展了一项新调研（《科学》（Science），2010年8月6日，第614页）。Potti于2010年离开杜克大学——杜克大学称自身仍在进行学术不端调查——而其后，临床试验中的一些患者或已故患者的家属控告了杜克大学、Potti及其他相关人员。

IOM委员会发现，这些检测蛋白质、DNA、RNA或代谢产物存在形式的检测方法本身就存在许多潜在问题。IOM报告指出，这些分子检测方法虽然在指导患者治疗方面具有很好的应用潜力，但是有极少能够应用于临床。

Omenn等人认为，其主要问题之一是存在“过度拟合”的情况：由于这些初步研究通常是为了在少量的患者样本中寻找成千上百个生物分子的存在模式，这就很容易发现一些错误的预后关联。该报告建议研究者采用一系列方法来验证所有的潜在分子标签，如在不同的研究机构中采用盲法进行重复检测。同时该报告也建议，各杂志与研究基金会应当要求免费提供论文的数据和模型，从而使其他研究者能审查其研究结果。

报告指出，对于那些开发新组学检测方法的研究团队而言，他们应当在检测方法应用于临床试验前与美国食品和药物管理局（FDA）进行协商——而杜克大学并没有如此做，这主要是因为FDA相关管理机构对此没有明确的要求。报告也指出，FDA需要明确规定，如果新组学检测方法将被用于指导患者治疗的话，那么必须先通过相关管理机构的批准。

IOM委员会也发现在杜克大学事件中大学自身也存在一些问题：对Potti开发的检测方法存在监管不力，并宣称“多个体系均已准备就绪……可保证科学研究的完整性与严谨性”。报告也指出，由于经济利益冲突（杜克大学某些研究者有专利技术，并与商业公司联合起来开发新的检测方法）及对某位资深教授的盲目顺从，杜克大学消除了对其研究论文的忧虑。（报告指出，杜克大学一名官员将此次失败归因于“信息缺失”）。为了避免这些问题的再次出现，IOM委员会要求研究机构必须加强对利益冲突的监管，并保证对自身研究论文的相关问题进行及时处理。

杜克大学在一份声明中称，希望能将这些建议纳入到“今后的研究中，以加强我们研究单位的科学严谨性，我们已从目前的事件中吸取了教训”。

Omenn指出，尽管杜克大学事件牵涉到40篇论文（其中有三分之二的论文已被部分或全部撤回）的162名作者，但“这162名作者中没有一个人审视过这些原创性研究论文中存在的明显缺陷”。Omenn说，所发生的一切都反映了研究者“急于”将以基因组学为基础的检测方法推向临床应用，并使其商品化。其他研究机构受其影响，也急于将基础研究更快的应用于临床，Omenn提到：“这次事件给那些研究者们敲响了警钟，我们以后必须正确处理这种事情。”

MD安德森肿瘤中心的Baggerly说道：“（如果杜克大学采纳了所有的建议），我觉得我们所遇到的很多问题可能不会出现。”

NCI的生物统计学家Lisa McShane曾经花费数月，试图验证杜克大学的研究结果。他指出，目前如果NCI所资助的大型临床试验研究团队想在研究中运用组学检测方法，那么NCI将要求这些团队采用类似于IOM报告所推荐的研究方法。McShane说：“我们希望IOM的这份报告能提高所有研究人员的严谨意识。我们现在已从惨痛的事实（对有缺陷的组学研究监管不力）中意识到后果的严重性，我们需要牢记这个教训。”

 
原文检索：
Jocelyn Kaiser. (2012) Biomarker tests need closer scrutiny, IOM concludes. Science, 335(6076):1554.
邓棋霏/编译

Kaufmann决定对iniparib进行深入研究。iniparib是由赛诺菲制药公司（其总部设在巴黎）开发研制而成。PARP抑制剂能够有效地使细胞更易发生DNA损伤。已受到DNA损伤性化疗药物攻击的肿瘤细胞，或携带DNA损伤修复通路失活性突变的肿瘤对这类药物特别敏感。Kaufmann等人研究了iniparib对体外培养的肿瘤细胞的作用，以期发现PARP抑制作用的迹象，然而他们并没有发现任何线索。他们的研究结果进一步证明了iniparib可能不是有效的PARP抑制剂。该研究与其他研究组的相关研究一并在今年年初发表。

临床前研究是指在药物进入人体试验阶段前，对其作用机制进行研究。那么为什么临床前研究会错得如此离谱呢？大多数有关iniparib的早期研究并未发表，这就使研究者不断推测哪里可能出了问题。而该领域的研究者知道，在实验室检测中iniparib之所以没有发挥药效，是因为只有高浓度的药物才能抑制PARP蛋白的活性。

然而Kaufmann与其他专家认为：研究者仍然曲解了iniparib失败的原因，因而质疑哪些蛋白能作为药物靶标。伦敦癌症研究院的首席执行官Alan Ashworth是其他PARP抑制剂的研发者，他指出，这种曲解使这类化合物受到了错误的对待。

临床前研究的结果并不可靠，这对制药产业而言并不是什么新鲜事。然而，由于制药公司力图找到新方法来降低失效率、消减预算，因此这个问题就变得更加紧迫。2008年至2009年间，仅有18%的药物在II期临床试验中获得成功。安进生物技术制药公司（总部位于加利福尼亚州千橡市）试图重复53项已发表的、针对潜在抗肿瘤药物的临床前研究，但仅有六项研究能被重复，而其它研究均无法重复。

这个可重复性问题并不仅仅局限于已发表的研究上。评论报告的共同作者Glenn Begley是安进公司血液病学与肿瘤学中心的前任主任，现为一名自由顾问，他告知《自然》（Nature）杂志，安进每年会评估几百项其他生物技术公司的潜在项目，以期寻找新的合作伙伴。他说这些项目中有很多都不能重复。尽管导致这些假线索的主要原因是无意的偏倚，而不是造假，但这仍不可避免的浪费了所需资源。

Begley指出，临床前研究的最终结果将直接应用到患者上。某些安进研究团队无法重复的研究已进入到临床试验阶段。这种情况很烦人，而我们面临的药物开发的挑战已经很严峻了。

早期小型的iniparib的II期临床试验曾获得过成功，然而这些成功很快就被大型研究的阴性结果（2011年1月由赛诺菲公司公布）给否定了。2011年12月传出更多有关PARP抑制剂的坏消息。阿斯特拉捷利康是一家总部位于伦敦的制药公司，该公司透露道，其主要的PARP抑制剂olaparib在卵巢癌II期临床试验中也没有达到预期要求，因而无法继续进行研究。

费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的肿瘤学专家Susan Domchek指出， olaparib在肿瘤治疗领域中毫无疑问是名副其实的PARP抑制剂。她与其他专家猜测，olaparib之所以药效较差，主要因为它是在一般的肿瘤患者中进行研究的，而不是针对那些更可能受益的肿瘤患者。

譬如，乳腺癌基因BRCA1与BRCA2的促癌突变也能使DNA损伤修复通路失活。研究表明，携带有这些突变的患者能够对PARP抑制剂产生应答。阿斯特拉捷利康告知临床医师，由于卵巢癌研究的阴性结果，他们将不再在携带有BRCA突变的特定患者中研究olaparib的作用，临床医师们对此都感到十分沮丧。尽管如此，Domchek仍乐观地表示，在经历过这些失败后，研究者将再次更加关注那些携带BRCA1与BRCA2突变的人群。

总而言之，Ashworth认为，PARP抑制剂研究热潮的适度减弱是明智的。他承认，起初人们对PARP抑制剂的作用进行了大肆炒作，然而现在却对其感到悲观消极。最终，这种状态将达到平衡。

 
原文检索：Ledford Heidi. (2012) Drug candidates derailed in case of mistaken identity. Nature, 483(7391):519.
邓棋霏/编译